Преимущества Типрессина

Отчет о результатах клинического исследования

Итин А.Е.
17.10.2017 г.

ОТЧЕТ ТИМОДЕПРЕССИН 3 ФАЗА без приложений сайт.pdf

«УТВЕРЖДАЮ»
ООО « Триатоп»
Генеральный директор
________________ Итин А.Е.
Дата:|__|__||__|__||__|__|__|__|

ОТЧЕТ о результатах клинического исследования

«Открытое сравнительное многоцентровое проспективное рандомизированное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом»

Протокол № KI-THYM-001
Версия: 1.0 от 17.10.2017.
Фаза: III фаза
Дизайн исследования: Открытое сравнительное рандомизированное в параллельных группах клиническое исследование
Сроки проведения исследования 26.02.2018 –ХХХХ.2018гг.
Исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия)
Спонсор: ООО «Триатоп»
Юридическое лицо, привлеченное для проведения клинического исследования: ООО «МедФармПромСтандарт» 117519, Москва, Варшавское шоссе, д.148, офис 711 тел./факс: 8 (495) 740-39-42 e-mail: info@mphps.com

Сведения о медицинских
организациях, где было проведено клиническое исследование

ФГБУЗ СМКЦ им. Н.А. Семашко ФМБА России
Директор
Казакевич Е.В.
Гл. исследователь
Багрецова А.А.

ФГБОУ ВО Кировский ГМУ МЗ РФ
Исполняющий обязанности проректора по научной и иновационной работе
Разин М.П.
Гл. исследователь Одегова А.А.

ГБУЗ «ККБ №2»
Зам. гл. врач по педиатрической помощи
Модель Г.Ю.
Гл. исследователь
Лобанов К.И.

ГБУЗРК «АНИИ ИМ И.М. СЕЧЕНОВА»
Директор
Иващенко А.С.
Гл. исследователь Пьянков А.Ф.

ОБУЗ «ИвОКБ»
Гл. врач
Волков И.Е
Гл. исследователь Омельяненко М.Г.

Дата составления отчета 08.10.2018 г.

Настоящее клиническое исследование было проведено в соответствии с протоколом, принципами Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (принята на 18-й Ассамблее ВМА в Хельсинки в июне 1964 г., последняя редакция утверждена на 64-й Ассамблее в г. Форталеза в 2013 г.), трехсторонним соглашением по Надлежащей Клинической Практике (ICH GCP) и нормативными требованиями Российской Федерации.

КОНТАКТЫ

Наименование/имя	Представители	Адрес
Спонсор: ООО «Триатоп», Россия	Итин А.Е., Генеральный директор	123112, г. Москва, набережная Пресненская, д. 12 пом. 40
Контрактно-исследовательская организация: ООО «МедФармПромСтандарт», Россия	Ногай С.Ю., Генеральный директор	117519, Москва, Варшавское шоссе, д.148, офис 711 тел./факс: 8 (495) 740-39-42 e-mail: info@mphps.com
Исследовательские центры:
Федеральное государственное бюджетное учреждение здравоохранения "Северный медицинский клинический центр им. Н.А. Семашко Федерального медико- биологического агентства"	Директор Казакевич Елена Владимировна	163000, г. Архангельск, пр-т Троицкий, д. 115
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кировский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации	Исполняющий обязанности проректора по научной и иновационной работе Разин Максим Петрович	610027, г. Киров, ул. К. Маркса, д. 112
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница № 2» министерства здравоохранения Краснодарского края	Заместитель главного врача по педиатрической помощи Модель Галина Юрьевна	350012, г. Краснодар, ул. Красных Партизан, д. 6, корп. 2
Крымское республиканское учреждение «Научно- исследовательский институт физических методов лечения и медицинской климатологии им. И.М. Сеченова»	Директор Иващенко Александра Сергеевна	298699, Республика Крым, г. Ялта, ул. Мухина/пер. Свердлова, д. 10/3
Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Ивановская клиническая больница имени Куваевых»	Главный врач Волков Игорь Евгеньевич	153025, г. Иваново, ул. Ермака, д. 52/2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД	Артериальное давление
АЗ	Аллергическое заболевание
АЛТ	Аланинаминотрансфераза
АР	Аллергический риноконъюнктивит
АСИТ	Аллергенспецифическая иммунотерапия
АСТ	Аспартатаминотрансфераза
БА	Бронхиальная астма
ВИЧ	Вирус иммунодефицита человека
ГКС	Глюкокортикостероиды
ИЛ	Интерлейкин
ИМТ	Индекс массы тела
ИНГКС	Интраназальные Глюкокортикостероиды
ИНФ	Интерферон
ИРК	Индивидуальная регистрационная карта
КИО	Контрактно-исследовательская организация
НЯ	Нежелательное явления
РУ	Регистрационное удостоверение
СНЯ	Серьезное нежелательное явление
СОП	Стандартная операционная процедура
СОЭ	Скорость оседания эритроцитов
ФАН	Фагоцитарная активность нейтрофилов
ФГА	Фитогемагглютинин
ЧСС	Частота сердечных сокращений
ЭК	Этический комитет
CV	Curriculum vitae (научная биография)
Hb	Hemoglobin (гемоглобин)
ICH GCP	International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (Руководство по надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком)
Ig	Immunoglobulin (иммуноглобулин)
iTNSS	Instantaneous total nasal symptom score
ITT	Intent-to-treat
PP	Per protocol
miniRQLQ	Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (Опросник качества жизни больных риноконъюнктивитом)
rTNSS	Reflective Total Nasal Symptom Score
SCORAD	Scoring of atopic dermatitis (Шкала оценки симптомов атопического дерматита)
TNNSS	Total non-nasal symptom scores (Шкала оценки неназальных симптомов)

СПИСОК ТЕРМИНОВ

Аллергический риноконъюнктивит	―	поражение слизистой оболочки носа и конъюнктивы, возникающее вследствие контакта с причинно-значимым аллергеном и характеризующееся развитием IgE-опосредованной реакции первого типа
Аллерген	―	это антигены, которые вызывают сенсибилизацию организма и участвуют в развитии реакции гиперчувствительности первого типа (аллергическую реакцию)
Аллерген специфическая иммунотерапия причинно-значимым аллергеном	―	пpинцип лeчeния aллepгии, ocнoвaнный нa пpoдoлжитeльнoм ввeдeнии пациенту aллepгeнa, к кoтopoму у нeгo oбнapужeнa гипepчувcтвитeльнocть
Алопеция	―	патологическое частичное или полное выпадение волос на голове, лице и/или на других участках тела, которое возникает как результат повреждения волосяных фолликулов
Анафилаксия	―	острая, опасная для жизни реакция на аллерген, пpoтeкaющee пo типу aллepгичecкoй peaкции нeмeдлeннoгo типa, кoтopoe вoзникaeт пpи пoвтopнoм вoздeйcтвии aллepгeнa (чужepoднoгo вeщecтвa) нa opгaнизм, сопровождающаяся отеками, удушьем, спазмами мышц и сильной болью. Она может возникнуть после приема лекарственных средств, укуса насекомых или взаимодействия с раздражителями другого происхождения
Ангионевротический отек (Ангиоэдема)	―	острое состояние, для которого характерно быстрое развитие локального отека слизистой оболочки, подкожной клетчатки и самой кожи. Чаще возникает на лице (языке, щеках, веках, губах) и значительно реже затрагивает слизистые оболочки мочеполовых органов, желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей
Артериальная гипертензия	―	заболевание сердечно-сосудистой системы, при котором давление крови в артериях системного (большого) круга кровообращения стабильно повышено (систолическое давление до показателя в 140 мм рт. ст и более; а диастолическое давление до 90 мм рт. ст. и более.)
Астма	―	хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с участием разнообразных клеточных элементов. Ключевым звеном которого является бронхиальная обструкция (сужение просвета бронхов)
Атопический дерматит	―	хроническое незаразное воспалительное поражение кожи, которое развивается у лиц с генетической предрасположенностью к атопии, имеет рецидивирующее течение. Проявляется сухостью, повышенным раздражением кожи и сильным зудом
Аутоиммунная гемолитическая анемия	―	заболевание кровеносной системы, при котором в организме в чрезмерно большом количестве вырабатываются антитела, воспринимающие эритроциты как чужеродные элементы
Бронхоальвеолярный лаваж	―	диагностическая и терапевтическая медицинская процедура, предполагающая введение нейтрального раствора в бронхи и легкие, последующее его удаление, изучение состояния дыхательных путей и состава извлечённого субстрата
Бронхиальная астма	―	хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором происходит сужение дыхательных путей вследствие раздражителей, сопровождающееся приступами удушья. Из-за чрезмерной выработки слизи при астме нарушена нормальная циркуляция воздуха, что затрудняет дыхательный процесс
Везикуляция	―	образование везикул, небольших, заполненных жидкостью мешочков, которые при определенных условиях появляются на поверхности кожи. Жидкость внутри этих пузырьков бывает прозрачной, белой, желтой или смешанной с кровью. Эти мешочки могут быть очень маленькими, а иногда достигают более одного сантиметра в диаметре
Ветряная оспа	―	заболевание из группы острых инфекционных патологий, возбудителем которого считается вирус герпеса человека, характеризующееся высыпанием папуло-везикулезных элементов по телу, возникновением лихорадки. Передается воздушно-капельным путем
Гемопоэз	―	процесс образования, развития и созревания клеток крови
Гиперчувствительность немедленного типа	―	обусловленная антителами (IgE, IgG, IgM) против аллергенов. Развивается через несколько минут или часов после воздействия аллергена: расширяются сосуды, повышается их проницаемость, развиваются зуд, бронхоспазм, сыпь, отеки
Глаукома	―	хроническое заболевание глаза, вызывающее повреждение зрительного нерва, характеризующееся стойким повышением внутриглазного давления. Со временем это приводит к повреждению многих внутриглазных структур, в результате чего у больного развивается прогрессирующее ухудшение зрения вплоть до полной его потери
Гранулоцитопения	―	снижение, ниже принятой нормы, числа гранулоцитов при общем уменьшении количества лейкоцитов в крови. Возникает из-за сокращения производства гранулоцитов в костном мозге, повышенного их уничтожения или активного использования
Дерматоз	―	общее название большой группы кожных заболеваний различного происхождения и с разнообразной клинической симптоматикой
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура	―	болезнь, которая характеризуется существенным снижением уровня тромбоцитов в крови, что обычно приводит к геморрагическому синдрому, то есть повышенной кровоточивости
Истинная экзема	―	зудящий дерматоз, проявляющийся возникновением на покрасневшем и отечном участке кожи мелких пузырьков (везикул) и серозных папул, которые быстро вскрываются, превращаясь в точечные эрозии
Катаракта	―	физиологическое состояние, связанное с помутнением хрусталика глаза и вызывающее различные степени расстройства зрения вплоть до полной его утраты
Коллапс	―	угрожающее жизни состояние, характеризующееся падением кровяного давления и ухудшением кровоснабжения жизненно важных органов
Крапивница	―	кожное заболевание, дерматит преимущественно аллергического происхождения, характеризующееся быстрым появлением сильно зудящих, плоско приподнятых бледно-розовых, с четко ограниченными очертаниями, волдырей, сходных по виду с волдырями от ожога крапивой
Мокнутия	―	мокнущая область на коже, возникающая вследствие аномального процесса, который выражается в экссудации серозной, кровянистой или гнойной жидкости через мелкие эрозии эпидермиса. Не является заболеванием, это признак патологического процесса, происходящего на отдельном участке кожи или симптом внутренних нарушений и дерматологических заболеваний
Муковисцидоз	―	системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся нарушением секреторной деятельности экзокринных желез, а также функциональными расстройствами, прежде всего, со стороны дыхательной и пищеварительной систем
Неаллергический ринит	―	состояние, при котором возникает насморк или заложенность носа без явных причин. Симптомы неаллергического ринита аналогичны таковым при аллергическом рините, однако нет доказательств развития аллергической реакции
Неконтролируемая артериальная гипертония (резистентная)	―	характерно отсутствие ожидаемого терапевтического эффекта от приема препаратов гипотензивного действия, включая диуретики. Диагностируется в случаях, когда назначение трех антигипертензивных препаратов не приводит к достижению целевого АД, которым для большинства пациентов является уровень ниже 140/90 мм рт.ст., при этом одним из медикаментов должен быть диуретик и все препараты должны быть назначены в оптимальных или максимально переносимых дозах
Опросник Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (miniRQLQ)	―	опросник по качеству жизни для пациентов с риноконъюнктивальным синдромом (miniRQLQ), помогает оценить, с какими проблемами сталкиваются пациенты вследствие наличия круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, как курсы исследуемого препарата могут предотвратить ухудшение состояния и снижение качества жизни в период воздействия аллергена
Поллиноз	―	или сезонный аллергический риноконъюнктивит, — сезонное заболевание, причиной которого является аллергическая реакция на пыльцу растений. Заболевание проявляется ринитом, дерматитом, конъюнктивитом, астмоидным бронхитом аллергического характера. Характеризуется отечностью слизистых носа и глаз, заложенностью носа, насморком, чиханием, кашлем, удушьем, нарушением обоняния, зудом и кожными высыпаниями
Почечная недостаточность	―	патологическое состояние, при котором частично или полностью утрачивается способность почек образовывать и (или) выделять мочу, и, как следствие, развиваются серьезные нарушения водно-солевого, кислотно-щелочного и осмотического гомеостаза организма, которые приводят к вторичному повреждению всех систем организма
Псориаз	―	хроническое неинфекционное заболевание кожи, сопровождается появлением красновато-розовых высыпаний и шелушению кожи. Элементы сыпи могут сливаться в различные конфигурации, напоминающие географическую карту. Сопровождается умеренным кожным зудом. Псориаз ухудшает внешний вид кожи, доставляет психологический дискомфорт пациенту. Болезнь протекает годами, наблюдается чередование периодов рецидивов и ремиссий
Пузырчатка	―	тяжелое кожное заболевание, связанное с нарушениями иммунитета. В результате её прогрессирования на коже и слизистых оболочках формируются патологические пузыри, внутри наполненные экссудатом. Этот процесс начинается из-за расслоения эпителия. Патологические очаги могут сливаться и имеют тенденцию к стремительному росту
Ревматоидный артрит	―	аутоиммунное и/или инфекционное заболевание дегенеративного характера, поражающее различные суставы и ведущее к необратимым изменениям в соединительных тканях организма
Ринорея	―	состояние, сопровождающееся повышением слизеобразования в носоглотке, и истечением образовавшегося секрета из полости носа
Судорога	―	приступообразное, непроизвольное судорожное сокращение мышц или группы мышц сопровождаемое резкой и ноющей болью.
Тахикардия	―	вид аритмии, характеризующийся увеличением частоты сердечных сокращений
Тканевая неспецифическая гиперреактивность	―	повышенная чувствительность к неспецифическим раздражающим воздействиям
Туберкулез	―	инфекционное заболевание, основной причиной которого является инфицирование организма палочками Коха (Mycobacterium tuberculosis complex)
Цитопения	―	группа заболеваний, которые характеризуются снижением количественного уровня в крови клеток, определенного вида
Шкала rTNSS	―	(Reflective Total Nasal Symptom Score) количественная оценка тяжести симптомов аллергического ринита через предопределенный период времени. Показатели шкалы rTNSS отражают степень выраженности носовых симптомов за 24 часа. Обычно включают следующие четыре симптома: ринорея, заложенность носа, зуд в носу и чихание, оцененные по шкале от 0 до 3 в зависимости от степени тяжести
Шкала iTNSS	―	(Instantaneous total nasal symptom score) количественная оценка тяжести симптомов непосредственно перед или после последующей дозы препарата. Показатели шкалы iTNSS отражают степень выраженности носовых симптомов непосредственно на момент их оценки и заполнения опросника. Заполняется пациентом один раз в день – утром, сразу после применения препарата.
Шкала TNNSS	―	Total non-nasal symptom scores (Шкала оценки неназальных симптомов). Количественная оценка тяжести неназальных симптомов аллергического ринита. Шкала включает следующие четыре симптома: зуд/чувство жжения в области глаз, слезотечение, покраснение глаз, зуд в области ушей или неба, оцененные по шкале от 0 до 3 в зависимости от степени тяжести
Экзема	―	дерматологическое заболевание, характеризующееся кожными высыпаниями в виде папул с серозным содержимым, отеком и зудом пораженных участков кожи. Может проходить в сухой и мокнущей форме, отличается полиморфизмом проявлений в виде сыпи
Эрозия	―	поверхностный дефект эпителия, не затрагивающий базальную мембрану и подлежащие слои, заживающий, в отличие от язвы, без образования рубца

РЕЗЮМЕ

Название клинического исследования:

Открытое сравнительное многоцентровое проспективное рандомизированное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом.

Протокол

№KI-THYM-001

Версия 1.0

17.10.2017

Фаза клинического исследования

III

Разрешение

№ 85 от 26.02.2018 г.

Сроки начала и окончания набора пациентов

24.05.2018 г.- 29.07.2018 г.

Цели исследования

· Оценить эффективность и безопасность препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом.

2. Оценить безопасность препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом.

3. Оценить комплаентность взрослых пациентов.

Центры проведения исследования/главный исследователь

1. Федеральное государственное бюджетное учреждение здравоохранения "Северный медицинский клинический центр им. Н.А. Семашко Федерального медико-биологического агентства"

163000, г. Архангельск, пр-т Троицкий, д. 115

Багрецова Анастасия Александровна

Врач терапевт, заместитель директора по вопросам клинических испытаний

2. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кировский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 610027, г. Киров, ул. К. Маркса, д. 112

Одегова Алла Андреевна

Врач-терапевт

3. Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница № 2» министерства здравоохранения Краснодарского края

350012, г. Краснодар, ул. Красных Партизан, д. 6, корп. 2

Лобанов Константин Иванович

Врач аллерголог-иммунолог

4. Крымское республиканское учреждение «Научно-исследовательский институт физических методов лечения и медицинской климатологии им. И.М. Сеченова»

298699, Республика Крым, г. Ялта, ул. Мухина/пер. Свердлова, д. 10/3

Пьянков Александр Федорович

Врач-терапевт

5. Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Ивановская областная клиническая больница»

152040, г. Иваново, ул. Любимова, д. 1

Омельяненко Мин Григорьевич

Врач-терапевт

Дизайн исследования

Открытое сравнительное многоцентровое проспективное рандомизированное в параллельных группах.

Описание

исследования

Исследование проводилось при посещении пациентами амбулаторно-поликлинического учреждения.

Длительность исследования для каждого пациента составила не более 57±2 дней, разделенные на 3 периода:

- период скрининга — день исследования - 10-1 день;

- период лечения исследуемым препаратом/ препаратами стандартной терапии (16 дней) – дни исследования 1-16 день (1 курс - 7 дней применения препарата, далее 2 дня перерыв, далее – 2 курс - 7 дней применения препарата) для лечения исследуемым препаратом; 1-16 день для группы лечения стандартной терапией (16±2).

- период завершения исследования (1 день) — день исследования 47 (47±2).

Период скрининга:

Визит 0 (день -10 -1), осуществлялся натощак

После подписания пациентом формы Информированного согласия Врач-исследователь проводил сбор демографических данных, жалоб и анамнеза, физикальное обследование, измерение АД, ЧСС, температуры тела, осмотр полости носа (риноскопия).

Врач-исследователь записывал предшествующую и сопутствующую терапию, которую пациент принимал в течение 4 недель до включения в исследование.

Были проведены клинический, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, анализ крови на ВИЧ, гепатит B (НbsAg) и С (HCV), сифилис (RW), тест на беременность, оценка выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале rTNSS, оценка выраженности неназальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале TNNSS, субъективного состояния пациента по опроснику Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (miniRQLQ), оценка нежелательных явлений.

На основании полученных результатов проводилась оценка критериев включения/невключения.

Период лечения:

Визит 1 (день 1)

После заключительной оценки критериев включения/

невключения по результатам выполненных обследований, были проведены сбор жалоб и анамнеза (изменения после предыдущего визита), регистрация сопутствующей терапии, физикальное обследование, измерение АД, ЧСС, температуры тела, осмотр полости носа (риноскопия), после чего, было принято решение о включении пациента в исследование, и он был рандомизирован в одну из 2 групп, в основную или группу сравнения, при этом каждому пациенту был присвоен Рандомизационный номер. Была проведена оценка нежелательных явлений.

- 1 группа (основная группа) – группа лечения исследуемым препаратом – был назначен и применен исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия): интраназально, в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (1 курс), далее – перерыв 2 дня, далее – в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (2 курс).

- 2 группа (группа сравнения) – группа лечения препаратами стандартной терапии – были назначены и применены препараты Кларитин®, (АО «Байер», Россия), (по 10 мг (1 таблетка) в течение 16 дней), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (Сандоз д.д., Словения), (по 1 дозе 4 раза в день в течение 16 дней), Аллергодил®, капли глазные (МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия), (по 1 капле в каждый глаз 2 раза в течение 16 дней).

После рандомизации пациентам были выданы исследуемый препарат или препараты стандартной терапии в необходимом количестве, а также Дневник пациента-участника клинического исследования 1, куда они заносили факт приема препарата/препаратов стандартной терапии*, сопутствующую терапию, результаты оценки симптомов по шкалам и нежелательные явления.

*После однократного пропуска приема препарата пациент мог остаться в исследовании и дальше продолжить прием препарата в соответствии с Протоколом исследования.

Пациентам было предоставлено подробное описание шкалы оценки симптомов. Дневник пациента-участника клинического исследования включал инструкции по надлежащему заполнению определенных разделов шкалы симптомов.

Визит 2 (день 8-9 от Визита 1), осуществлялся по телефону

На данном визите были произведены сбор жалоб и анамнеза (изменения после предыдущего визита), регистрация сопутствующей терапии, оценка выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале rTNSS.

Врач - исследователь оценивал комплаентность пациента (проверка приема препарата и заполнения Дневника участника клинического исследования со слов пациента). Также была проведена регистрация и оценка нежелательных явлений.

Визит 3 (день 17±2 от Визита 1), осуществлялся натощак

На данном визите были проведены сбор жалоб и анамнеза (изменения после предыдущего визита), регистрация сопутствующей терапии, физикальное обследование, измерение АД, ЧСС, температуры тела, выполнены клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, осмотр полости носа (риноскопия), оценка выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале rTNSS, оценка выраженности неназальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале TNNSS, оценка субъективного состояния пациента по опроснику miniRQLQ.

Осуществлялся возврат неиспользованных препаратов, в том числе пустых флаконов и блистеров.

Регистрация и оценка нежелательных явлений проводилась от момента подписания Информированного согласия до окончания исследования (Визит 3 или ранее).

Также пациентам взамен Дневнику пациента-участника клинического исследования 1 был выдан Дневник пациента-участника клинического исследования 2.

Во время терапии и до завершения исследования пациент имел право на внеплановые визиты (перед завершением исследования), на которых проводился сбор жалоб и анамнеза, регистрация сопутствующей терапии, выполнялся клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи. Проводилось физикальное обследование, измерение АД, ЧСС, температуры тела, осмотр полости носа (риноскопия), регистрация и оценка нежелательных явлений.

Завершение исследования:

Визит 4 (день 47±2 от Визита 1)

На данном визите был произведен сбор жалоб и анамнеза (изменения после предыдущего визита), риноскопия, регистрация сопутствующей терапии, оценка выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале rTNSS, оценка выраженности неназальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале TNNSS, оценка субъективного состояния пациента по опроснику miniRQLQ через 30 дней после завершения терапии.

Врач - исследователь оценивал комплаентность пациента (проверка и возврат Дневника пациента-участника клинического исследования 2).

Также была проведена регистрация и оценка нежелательных явлений.

Количество пациентов

В исследование было включено 72 пациента обоих полов, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом.

В ходе исследования все пациенты были рандомизированы на две группы по 36 пациентов в каждой:

· 1 группа (основная группа) – группа лечения исследуемым препаратом – 36 пациентов, которым был назначен и применен исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия): интраназально, в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (1 курс), далее – перерыв 2 дня, далее – в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (2 курс).

· 2 группа (группа сравнения) – группа лечения препаратами стандартной терапии – 36 пациентов, которым были назначены и применены препараты Кларитин®, таблетки 10 мг (АО «Байер», Россия), (по 1 таблетке в течение 16 дней), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (Сандоз д.д., Словения), (по 1 дозе 4 раза в день в течение 16 дней), Аллергодил®, капли глазные (МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия), (по 1 капле в каждый глаз 2 раза в течение 16 дней)..

критерии включения пациентов в исследование:

1. Пациенты обоих полов в возрасте 18-65 лет;

2. Наличие добровольно подписанного Информированного согласия на участие в данном клиническом исследовании;

3. Подтвержденный диагноз круглогодичный аллергический риноконъюнктивит средней степени тяжести в анамнезе на момент скрининга;

4. Документально подтверждённые положительные кожные пробы или анализы крови на аллергены (бытовые, эпидермальные, грибковые и пыльцевые) должны быть выполнены в течение 12 месяцев до включения в исследование;

5. Наличие симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита (ринорея, чихание, заложенность носа, зуд в носу): сумма баллов при оценке по шкале TNSS не менее 6 баллов, при этом оценка заложенности носа – не менее 2 баллов;

6. Наличие симптомов со стороны глаз: сумма баллов при оценке по шкале TNNSS не менее 2 баллов;

7. Продолжительность 2-х и более симптомов более 4-х дней в неделю или более 4-х недель в году в течение 2-х лет до визита скрининга;

8. Способность пациента к адекватному сотрудничеству (способность понять предоставленную информацию о клиническом исследовании, готовность к соблюдению требований протокола исследования);

9. Отрицательный тест на беременность;

10. Добровольцы должны быть согласны использовать двойные барьерные методы контрацепции на протяжении всего исследования и до его окончания, а также в течение 2-х месяцев после завершения исследования

Критерии невключения:

Если пациенты на этапе скрининга соответствуют хотя бы 1-му из нижеперечисленных критериев невключения, то в исследование они НЕ включаются:

1. Повышенная чувствительность к любому компоненту исследуемого препарата/препаратов стандартной терапии.

2. Противопоказания к применению гамма-D-глутамил-D-триптофана:

· Повышенная чувствительность к гамма-D-глутамил-D-триптофану и/или любым другим компонентам препарата;

· Инфекционные заболевания (бактериальные, грибковые, протозойные, вирусные (ВИЧ, гепатит B (НbsAg) и С (HCV), сифилис (RW)) в острой фазе;

· Неконтролируемая артериальная гипертензия.

3. Противопоказания к применению лоратадина:

· Повышенная чувствительность к лоратадину и/или любым другим компонентам препарата;

· Нарушение переносимости галактозы;

· Недостаточность лактазы Лаппа;

· Мальабсорбция глюкозы-галактозы.

4. Противопоказания к применению кромоглициевой кислоты:

· Повышенная чувствительность к кромоглициевой кислоте и/или любым другим компонентам препарата.

5. Противопоказания к применению азеластина:

· Повышенная чувствительность к азеластину и/или любым другим компонентам препарата.

· Проведение аллерген специфической иммунотерапии (АСИТ) причинно-значимым аллергеном в анамнезе.

6. Неаллергический ринит.

7. Острый или хронический синусит.

8. Пациенты с бронхиальной астмой средней и тяжелой степени, пациенты с бронхиальной астмой легкой степени тяжести, получающие терапию глюкокортикостероидами (ГКС) и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

9. Применение следующих лекарственных препаратов, за недостаточный период времени до начала исследования, который обеспечивает их полное вымывание из организма пациента:

· Местные ГКС (2 месяца до начала исследования)

· Системные ГКС (3 месяца до начала исследования);

· Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (1 месяц);

· Интраназальные препараты кромоглициевой кислоты (2 недели);

· Интраназальные или системные деконгестанты (3 дня);

· Цетиризин, фексофенадин, лоратадин, дезлоратадин, гидроксизин (5 дней);

· Интраназальные антигистаминные препараты (3 дня);

· Другие системные антигистаминные препараты (5 дней).

10. Оперативное вмешательство или травма носа с повреждением слизистой оболочки носовой полости менее чем за 3 месяца до визита скрининга, пациенты с заболеваниями полости носа или носовых пазух: острые и хронические синуситы, эрозии и язвы слизистой оболочки носа, искривление носовой перегородки с клинически выраженным затруднением дыхания, выраженные носовые полипы и другие анатомически значимые дефекты, повторные носовые кровотечения в анамнезе .

11. Инфекции верхних дыхательных путей или любые другие не леченные инфекционные заболевания в течение 30 дней до включения в исследование.

12. Глаукома, катаракта, герпетическая инфекция глаз или любое другое заболевание глаз, не являющееся симптомом круглогодичного аллергического риноконъюнктивита (в анамнезе).

13. Пациенты, которые подверглись риску заражения ветряной оспой или корью.

14. Постоянное использование лекарственных препаратов, которые могут повлиять на оценку эффективности терапии.

15. Беременность, период лактации, а также отсутствие адекватной контрацепции и/или желание забеременеть.

16. Активный туберкулез, муковисцидоз, системные заболевания соединительной ткани, онкологические процессы любой локализации.

17. Тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания (любые заболевания или состояния, которые угрожают жизни пациента или ухудшают прогноз пациента, а также делают невозможным проведение клинического исследования).

18. Наличие психического заболевания, не позволяющего проводить оценку проводимой терапии.

19. Алкоголизм и наркомания в настоящее время, либо в анамнезе.

20. Отсутствие готовности пациента к сотрудничеству, некомплаентность пациента.

21. Участие пациента в любом другом клиническом исследовании в последние 30 дней.

22. Пациенты, планировавшие пребывание в стационаре в период проведения исследования.

23. Пациенты, планировавшие поездки за пределы региона более 2-х дней подряд или более 3-х дней в общей сложности.

Исследуемый препарат (дозировка, способ применения и схема приема)

Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (производства ЗАО «Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед», Россия, держатель РУ - ООО «Триатоп», Россия).

Состав:

Активное вещество: гамма-D-глутамил-D-триптофана натриевая соль 5,0 г.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид 9,0 г, бензалкония хлорид 0,1 г, натрия гидроксида раствор 1М до рН 6,0 – 8,5, вода для инъекций до 1,0 л.

Способ применения и дозы

Интраназально, в каждый носовой ход по 1 - 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (1 курс), далее – 2 дня перерыв, далее – в каждый носовой ход по 1 - 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (2 курс).

Препарат сравнения (дозировка, способ применения и схема приема)

Кларитин®, таблетки, 10 мг (производства Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия, держатель РУ – АО «Байер», Россия).

Состав:

Активное вещество: лоратадин 10 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 71,3 мг, крахмал кукурузный 18 мг, магния стеарат 0,7 мг.

Способ применения и дозы: внутрь, по 1 таблетке 1 раз в день в течение 16 дней.

Кромогексал®, спрей назальный дозированный (производства Доктор Герхард Манн Хем.-фарм. Фабрик, Германия, Аэрофарм ГмбХ, Германия, держатель РУ – Сандоз д.д., Словения).

Состав:

1 доза спрея назального содержит:

Активное вещество: натрия кромогликат – 2,8 мг.

Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид – 0,014 мг; натрия хлорид – 0,56 мг; динатрия эдетат – 0,21 мг; сорбитол жидкий некристаллизованный – 2,8 мг; натрия дигидрофосфата дигидрат – 0,14 мг; динатрия гидрофосфата додекагидрат – 0,7 мг; вода для инъекций – 135,254 мл.

Способ применения и дозы: интраназально по 1 дозе 4 раза в день в течение 16 дней.

Аллергодил®, капли глазные (производства Тубилюкс Фарма С.п.А, Италия, держатель РУ – МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия)

Состав:

В 1 флаконе содержится:

Состав	Объем раствора во флаконе
Состав	6 мл	10 мл
Активное вещество: Азеластина гидрохлорид	3,000 мг	5,000 мг
Вспомогательные вещества:
Гипромеллоза	6,000 мг	10,000 мг
Динатрия эдетат	3,000 мг	5,000 мг
Бензалконияя хлорид	0,750 мг	1,250 мг
Сорбитол	399,996 мг	666,660 мг
Натрия гидроксид	До рН 6,0	До рН 6,0
Вода для нъекций	До 6 мл (6,090 мг)	До 10 мл (10,150 мг)

Способ применения и дозы: 2 раза в день по 1 капле в каждый глаз в течение 16 дней.

Продолжительность применения исследуемого препарата

Длительность применения исследуемого препарата при лечении составила 16 дней, включая 2-х дневный перерыв (2 курса).

Длительность применения препаратов стандартной терапии составила 16 дней.

Длительность наблюдения пациента 57(±2) дней.

Критерии эффективности

Первичные конечные точки:

· Выраженность назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением.

Вторичные конечные точки:

· Динамика выраженности назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS в каждый день применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным уровнем.

· Динамика выраженности назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале iTNSS в каждый день применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным уровнем.

· Выраженность неназальных (зуд/чувство жжения в области глаз, слезотечение, покраснение глаз, зуд в области ушей или неба) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале TNNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным значением.

· Улучшение субъективного состояния пациента по опроснику качества жизни для пациента, страдающего риноконъюнктивитом Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (miniRQLQ) через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением.

· Отсутствие рецидива симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита в течение 30 дней после прекращения терапии, оцененное по шкале rTNSS.

Оценка безопасности

Критерии оценки безопасности:

· Данные о развитии нежелательных и серьезных нежелательных явлений.

· Результаты общего и биохимического анализов крови.

· Результаты анализа мочи.

· Результаты оценки жизненно-важных функций.

Контроль безопасности препаратов проводился на протяжении всего периода их использования и последующего наблюдения, а также в течение 30 дней после окончания лечения.

Оценка частоты, характера и степени тяжести нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений.

В случае появления побочных эффектов или серьезных осложнений должен был быть поставлен в известность Спонсор клинического исследования.

Результаты оценки эффективности

Первичные конечные точки:

· Анализ выраженности назальных симптомов, оцененной пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS (приложение 2) через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением показал отсутствие значимых различий между группами (p-value = 0.6708).

· Усредненные показатели в основной группе были незначительно ниже, чем в группе сравнения (рис.1). Выраженность симптомов по усредненному показателю по всем параметрам шкалы rTNSS во время 4 визита была достоверно ниже как в основной группе (p-value = 1.059e-13), так и в группе сравнения (p-value = 4.311e-13). По каждому индивидуальному параметру в обеих группах показатели шкалы rTNSS также были достоверны ниже (p-value < 0.05) во время визита 4, чем во время скрининга.

Вторичные конечные точки

· При анализе усредненных показателей по всем параметрам каждой из шкал для основной группы и группы сравнения на этапе скрининга не было выявлено достоверных отличий между группами.

· При анализе дневников пациентов выявлено значимое различие по показателю ринорея как шкалы iTNSS (p-value = 0.01401) так и шкалы rTNSS (p-value = 0.00275) и по показателю зуд в носу по шкале rTNSS (p-value = 0.01547) – пациенты из основной группы оценивали данный показатель как менее выраженный, чем пациенты из группы сравнения.

· Усредненные показатели по шкале MiniRQLQ в целом в основной группе были незначительно ниже, чем в группе сравнения (рис. 11).

· В ходе терапии были выявлены значимые различия (p-value = 0.02557) на визите 4 по показателю сон (трудности с засыпанием или отсутствие комфортного крепкого сна) – пациенты основной группы ставили более низкие баллы по шкале MiniRQLQ и таким образом оценивали качество сна выше.

· Анализ дневников показал, что в течение всего периода наблюдения (30 суток) по окончании терапии наблюдалась тенденция среди пациентов группы сравнения чаще отмечать проявление неназальных симптомов, а также требовать дополнительных препаратов.

Результаты оценки безопасности

· Анализ безопасности проводился для 72 испытуемых по 36 человека в контрольной и опытной группах.

· На четвертом визите из второй группы выбыла 1 пациентка (рандомизационный номер 46) так как приняла препарат из группы запрещенной терапии.

· В результате проведения контроля жизненно важных показателей, анализов крови и мочи не обнаружено клинически значимых отклонений от нормы.

· Количество лейкоцитов до начала исследования в группе 1 оказалось достоверно ниже (p-value = 0.04832). На Визите 3 у пациентов, принимавших Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза, значения показателя скорости оседания эритроцитов оказались достоверно ниже, чем у контрольной группы (p-value = 0.04063). Данные различия укладывались в пределы нормы в обеих группах и были расценены, как клинически не значимые. По всем прочим жизненно важным показателям, параметрам анализов крови и мочи статистически достоверных различий между группами выявлено не было.

· Сравнение частот встречаемости жалоб, связанных с аллергическим риноконъюнктивитом, на этапе скрининга и на протяжении всего исследования не выявило различий между группами (p-value = 1 и p-value = 0.3648 соответственно).

· Сравнение частот встречаемости нежелательных явлений, связанных с приемом препаратов на протяжении всего исследования не выявило различий между группами (p-value = 1).

Заключение

Исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (производства ЗАО «Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед», Россия, держатель РУ - ООО «Триатоп», Россия) в целом проявил себя как не менее эффективный и безопасный, а также проявил более длительный терапевтический эффект препарата после прекращения лечения по сравнению с препаратами Кларитин®, таблетки, 10 мг (производства Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия, держатель РУ – АО «Байер», Россия), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (производства Доктор Герхард Манн Хем.-фарм. Фабрик, Германия, Аэрофарм ГмбХ, Германия, держатель РУ – Сандоз д.д., Словения) и Аллергодил®, капли глазные (производства Тубилюкс Фарма С.п.А, Италия, держатель РУ – МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия).

1. ЭТИКА

1.1. Основание проведения клинического исследования

Клиническое исследование «Открытое сравнительное многоцентровое проспективное рандомизированное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом», в Российской Федерации проводилось на основании разрешения № 85 от 26 февраля 2018 г., выданного МЗ РФ (Приложения 1-2).

До начала включения пациентов в исследование Протокол исследования, Брошюра исследователя, Информационный листок пациента с формой Информированного согласия на участие в исследовании, а также образец Индивидуальной регистрационной карты были одобрены Локальным этическим комитетом клинических центров (Приложение 3):

163000, г. Архангельск, пр-т Троицкий, д. 115

610027, г. Киров, ул. К. Маркса, д. 112

350012, г. Краснодар, ул. Красных Партизан, д. 6, корп. 2

298699, Республика Крым, г. Ялта, ул. Мухина/пер. Свердлова, д. 10/3

5. Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Ивановская областная клиническая больница»

152040, г. Иваново, ул. Любимова, д. 1

Утвержденный Протокол исследования, образец Информационного листка пациента с формой Информированного согласия и образец Индивидуальной Регистрационной карты представлены в Приложениях 4, 6, 7.

1.2. Этические принципы проведения клинического исследования

Данное клиническое исследование проводилось в соответствии с утвержденным Протоколом, этическими принципами Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (принята на 18-й Ассамблее ВМА в Хельсинки в июне 1964 г, последняя редакция утверждена на 64-й ассамблее в г. Форталеза в 2013 г.), трехсторонним соглашением по Надлежащей Клинической Практике (ICN GCP) и и нормативными требованиями Российской Федерации:

Конституция Российской Федерации;
Федеральный закон Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ»;
Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств";
Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика";
Федеральный закон Российской Федерации от 27 июля 2006 г. № 152-ФЗ «О персональных данных»;
Постановление Правительства Российской Федерации от 13 сентября 2010 г. № 714 “Об утверждении типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата»;
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 29 ноября 2012 года № 986н «Об утверждении Положения о Совете по этике»;
Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. 2013. Под ред. А.Н. Миронова

1.3. Информирование пациента о проводимом исследовании

Всем пациентам, являющимся потенциальными участниками исследования, в ходе разъяснительной беседы и в письменной форме была предоставлена исчерпывающая и достоверная информация, касающаяся всех аспектов проводимого исследования, а именно о:

- исследуемом препарате и препарате сравнения и сущности клинического исследования;

- безопасности исследуемого препарата и препарата сравнения, его ожидаемой эффективности и степени риска для пациента;

- условиях участия пациента в клиническом исследовании;

- цели или целях и продолжительности клинического исследования;

- действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния исследуемого препарата на состояние его здоровья;

- условиях обязательного страхования жизни, здоровья пациента;

- гарантиях конфиденциальности участия пациента в клиническом исследовании

У пациентов было достаточно времени на размышление относительно своего участия. Пациентам была предоставлена возможность задать дополнительные вопросы. Согласие пациента участвовать в исследовании было подтверждено подписанием формы Информированного согласия. Форму Информированного согласия в двух экземплярах подписали и датировали как пациент, так и Исследователь/соисследователь. Один экземпляр подписанной формы был предоставлен пациенту, а другой экземпляр хранится вместе с первичной документацией в Исследовательских центрах.

1.4. Конфиденциальность и идентификации пациентов

Конфиденциальность информации о пациентах была защищена действующими законами и нормативными актами.

Исследователь обеспечил соблюдение анонимности пациентов. Ф.И.О. всех пациентов, принимавших участие в исследовании, были строго конфиденциальны. После подписания формы Информированного согласия пациента на участие в клиническом исследовании каждому пациенту был присвоен индивидуальный идентификационный код (ИИК) в соответствии с законодательством, структура ИИК представлена ниже.

Индивидуальный идентификационный код (ИИК) пациента

№ разрешения МЗ

РФ

Дата выдачи разрешения

ДД.ММ.ГГГГ

Указанный в разрешении порядковый номер медицинской организации

ФИО

пациента

Дата рождения пациента

ДД.ММ.ГГГГ

Присваиваемый пациенту исследователем уникальный номер, состоящий из буквенных и числовых обозначений (скрининговый номер, под которым пациент был включен в исследование)

ИИК был зафиксирован в первичной документации, ИРК и Информационном листке пациента с формой Информированного согласия. ИИК были переданы Реестром кодов страхователем страховщику.

Присвоенный пациенту ИИК не подлежал изменению.

Исследователь вел отдельный Идентификационный Журнал индивидуальных номеров, фамилий, дат рождения, адресов, телефонов и номеров первичной медицинской документации (если имеются), который хранился в строгой конфиденциальности в Файле исследователя в клиническом центре вместе с подписанными формами Информационных листков пациентов. В отчете и документах исследования были использованы только инициалы, даты рождения и уникальные номера пациента, являющиеся частью ИИК.

2. ИССЛЕДОВАТЕЛИ И ЦЕНТРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинический этап данного исследования был проведен в пяти клинических центрах:

163000, г. Архангельск, пр-т Троицкий, д. 115

Багрецова Анастасия Александровна

Врач терапевт, заместитель директора по вопросам клинических испытаний

Резюме Главного исследователя клинического центра представлено в Приложении 9.

610027, г. Киров, ул. К. Маркса, д. 112

Одегова Алла Андреевна

Врач-терапевт

Резюме Главного исследователя клинического центра представлено в Приложении 9.

350012, г. Краснодар, ул. Красных Партизан, д. 6, корп. 2

Лобанов Константин Иванович

Врач аллерголог-иммунолог

Резюме Главного исследователя клинического центра представлено в Приложении 9.

298699, Республика Крым, г. Ялта, ул. Мухина/пер. Свердлова, д. 10/3

Пьянков Александр Федорович

Доцент, к.м.н., врач-терапевт

Резюме Главного исследователя клинического центра представлено в Приложении 9.

5. Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Ивановская областная клиническая больница»

152040, г. Иваново, ул. Любимова, д. 1

Омельяненко Мин Григорьевич

Профессор, д.м.н., врач-терапевт

3. ВВЕДЕНИЕ

Аллергический риноконъюнктивит – заболевание, возникающее в результате поражения слизистой оболочки носа и конъюнктивы вследствие контакта с причинно-значимым аллергеном. Основные проявления – наличие слизистых выделений из носа, затрудненное носовое дыхание, зуд и жжение в полости носа, слезотечение и покраснение конъюнктивы, снижение обоняния. Дополнительная симптоматика может включать головную боль.

Ключевым звеном гиперчувствительности немедленного типа, к которой относится АР, является взаимодействие аллергена с аллерген-специфическими IgE, фиксированными на высокоаффинных рецепторах (FcεRI) тучных клеток (ТК). Это обусловливает их активацию и запускает каскад последующих реакций, формирующих собственно аллергическое воспаление. IgE-зависимая активация ТК сопровождается секрецией очень широкого спектра предсуществующих и вновь образующихся медиаторов. Следствием секреции этими клетками медиаторов является ранняя фаза аллергической реакции, в процессе которой реализуются такие патофизиологические эффекты, как повышение проницаемости сосудов, гиперсекреция слизи слизистыми железами, сокращение гладкой мускулатуры и активация периферических нейрорецепторов. Совокупность перечисленных патологических механизмов обусловливает хорошо известные врачам органоспецифические симптомы острых проявлений аллергии. Однако только ранней фазой аллергическая реакция не исчерпывается. Через 2–8 ч после аллергенного воздействия формируется поздняя фаза, в процессе которой развиваются микроциркуляторные изменения, экспрессируются молекулы клеточной адгезии на эндотелии и лейкоцитах, благодаря чему происходит их трансэндотелиальная миграция и дальнейшее направленное перемещение, вызванное хемоаттрактантами, в зону аллергической реакции. ТК продуцируют широкий круг медиаторов, обусловливающих активное участие эозинофилов в поздней фазе аллергической реакции. Среди эозинофильных хемотаксических и активирующих факторов [(IL-5, -8, фактор регуляции секреции и экспрессии нормальных Т-лимфоцитов (RANTES), LTB4, PGD2, ФАТ и др.)] чрезвычайно важная роль на всех этапах вовлечения эозинофилов в аллергическое воспаление принадлежит химазе – специфической протеазе ТК. В специальных исследованиях показано, что химаза индуцирует синтез эозинофилами цитокинов, стимулирует экспрессию ими молекул адгезии, обладая сильным хемотаксическим эффектом и подавляя апоптоз, индуцирует эозинофильную инфильтрацию тканей.

Вновь пришедшие в зону аллергической реакции эозинофилы и другие клетки вторичного ответа (базофилы, лимфоциты, моноциты, нейтрофилы) дополнительно активируются и секретируют, в свою очередь, разнообразные медиаторы, поддерживающие и усиливающие аллергическое воспаление, в том числе за счет рекрутирования новых генераций эффекторных клеток. В результате формируются персистирующая клеточная инфильтрация, хроническое аллергическое воспаление и связанная с ним тканевая неспецифическая гиперреактивность. Эозинофилы, при оценке их участия в поздней фазе IgE-зависимого аллергического воспаления, характеризуются как основные эффекторные клетки, оказывающие мощный цитотоксический и провоспалительный эффекты благодаря продуцируемым ими медиаторам. Клинические наблюдения свидетельствуют об имеющейся взаимосвязи между уровнем тканевой эозинофилии и тяжестью аллергического заболевания. При этом выраженность лечебного эффекта терапии коррелирует с уровнем эозинофилии в позднюю фазу воспаления.

Участие эозинофилов в IgE-зависимом аллергическом процессе не ограничивается только ролью эффекторной клетки, вторично вовлекаемой в воспаление ТК, а связано с более сложными взаимодействиями. В частности, в ряде исследований продемонстрировано, что между ТК и эозинофилами существует не только прямая, но и обратная связь. Как оказалось, эозинофилы способны оказывать на ТК существенное влияние и регулировать их функции. Воздействие на ТК, выделенные из разных тканей человека и экспериментальных животных, гранулярными белками эозинофилов (MBP, EPO, ECP) и ростовым фактором нервов (NGF) сопровождается секрецией из ТК гистамина, PGD2, GM-CSF, TNFα, IL-8, что сходно с ответом ТК на FcεRI-зависимую активацию. Активация эозинофилов в процессе аллергической реакции возможна, по-видимому, не только в результате межклеточного взаимодействия, но и с помощью прямых IgE-зависимых механизмов. Эозинофилы способны экспрессировать 3 типа IgE-рецепторов: низкоаффинные (FcεRII), высокоаффинные (FcεRI) и лектиновый тип IgE-связывающих молекул. Получены прямые доказательства того, что эозинофилы аллергических больных при контакте с аллергеном могут активироваться через высоко- или низкоаффинные рецепторы IgE и продуцировать EPO и MBP. Кроме того, установлено, что FcεRI рецепторы, присутствующие на эозинофилах у больных с эозинофилией, способны опосредовать различные клеточные функции, включая дегрануляцию и противопаразитарную цитотоксичность.

Несмотря на большое количество лекарственных препаратов на фармацевтическом рынке, предназначенных для лечения аллергических заболеваний, в основном, они представлены препаратами, облегчающими симптомы данных заболеваний, а лекарственные препараты, оказывающие патогенетическое лечение и обладающие хорошим профилем безопасности, практически отсутствуют.

4. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Цель исследования

Оценка эффективности и безопасности препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом.

4.2. Задачи исследования

3. Оценить комплаентность взрослых пациентов.

5. ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1. Графическая схема дизайна исследования

5.2. Описание общего дизайна и плана исследования

Данное исследование проводилось как исследование III фазы (изучение возможности расширения показаний для медицинского применения и выявление ранее неизвестных побочных действий зарегистрированного лекарственного препарата).

Исследование проводилось при посещении пациентами амбулаторно-поликлинического учреждения. Пациенты до Визита скрининга находились под наблюдением врача, либо Визит скрининга (Визит 0) был днем обращения пациента за медицинской помощью. Итоговая оценка эффективности и безопасности проводилась на Визите 4 (на 47±2 день от начала терапии исследуемым препаратом или препаратами сравнения).

Длительность приема исследуемого препарата при терапии составила 16 дней (2 курса по 7 дней с перерывом 2 дня после первого курса). Длительность приема препаратов стандартной терапии составила 16 дней. Планируемая общая длительность исследования для каждого пациента составила не более 57±2 дня, разделенные на 3 периода:

- период скрининга — день исследования - 10-1 день;

- период лечения исследуемым препаратом / препаратами стандартной терапии (16 дней) – дни исследования 1-16 день (7 дней применения препарата (1 курс), далее 2 дня перерыв, далее – 7 дней применения препарата (2 курс)) для лечения исследуемым препаратом; 1-16 день для группы лечения стандартной терапией (16±2).

- период завершения исследования (1 день) — день исследования 47 (47±2).

Период скрининга:

Визит 0 (день -10-1), осуществлялся натощак

Скрининг проводился в условиях амбулаторно-поликлинического приема в дни от -10 до -1 по отношению к Визиту 1 (первому дню начала терапии исследуемым препаратом/препаратами стандартной терапии).

Во время Визита скрининга проводились следующие мероприятия:

Были проведены клинический, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, анализ крови на ВИЧ, гепатит B (НbsAg) и С (HCV), сифилис (RW), тест на беременность, оценка выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале rTNSS, выраженности неназальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале TNNSS, субъективного состояния пациента по опроснику Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (miniRQLQ), оценка нежелательных явлений.

На основании полученных результатов проводилась оценка критериев включения/невключения.

После получения письменного Информированного согласия пациента до включения в исследование он идентифицировался на основании Скринингового номера. В процессе рандомизации до применения препарата/препаратов стандартной терапии каждому пациенту был присвоен Рандомизационный номер. Скрининговые номера присваивались по возрастанию, в порядке подписания Информированных согласий на участие в исследовании. Рандомизационные порядковые номера также присваивались по возрастанию по мере рандомизации пациентов.

Если пациент преждевременно прекращал участие в исследовании, его Скрининговый номер и Рандомизационный Порядковый номер повторно не использовался, а пациент впоследствии не мог вновь вернуться в исследование.

Период терапии исследуемым препаратом/препаратами стандартной терапии:

Визит 1 (день 1)

После заключительной оценки критериев включения/невключения по результатам выполненных обследований, были проведены сбор жалоб и анамнеза (изменения после предыдущего визита), регистрация сопутствующей терапии, физикальное обследование, измерение АД, ЧСС, температуры тела, осмотр полости носа (риноскопия), после чего, было принято решение о включении пациента в исследование, и он был рандомизирован в одну из 2 групп, в основную или группу сравнения, при этом каждому пациенту был присвоен Рандомизационный номер. Была проведена оценка нежелательных явлений.

Группы лечения:

- 1 группа (основная группа) – группа лечения исследуемым препаратом – был назначен и применен исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия), (интраназально, в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (1 курс), далее – перерыв 2 дня, далее – в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (2 курс)).

После рандомизации пациентам были выданы исследуемый препарат или препараты стандартной терапии в необходимом количестве, а также Дневник пациента-участника клинического исследования, куда они заносили факт приема препарата/препаратов стандартной терапии*, сопутствующую терапию, результаты оценки симптомов по шкалам и нежелательные явления.

Во время терапии и до завершения исследования пациент имел право на внеплановые визиты (перед завершением исследования), на которых проводили сбор жалоб и анамнеза, регистрацию сопутствующей терапии и, в случае необходимости, выполняли клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи. Проводились физикальное обследование, измерение АД, ЧСС, температуры тела, осмотр полости носа (риноскопия), регистрация и оценка нежелательных явлений.

Визит 2 (день 8-9 от Визита 1), осуществлялся по телефону

На данном визите производились сбор жалоб и анамнеза (изменения после предыдущего визита), регистрация сопутствующей терапии, оценка выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале rTNSS.

Визит 3 (день 17±2 от Визита 1), осуществлялся натощак

На данном визите проводились сбор жалоб и анамнеза (изменения после предыдущего визита), регистрация сопутствующей терапии, физикальное обследование, измерение АД, ЧСС, температуры тела, выполнены клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, осмотр полости носа (риноскопия), оценка выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале rTNSS, выраженности неназальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале TNNSS, субъективного состояния пациента по опроснику miniRQLQ, оценка комплаентности.

Пациентами осуществлялся возврат неиспользованных препаратов, в том числе пустых флаконов и блистеров. Также производился возврат Дневника пациента-участника клинического исследования 1 и выдача Дневника пациента-участника клинического исследования 2.

Завершение исследования:

Визит 4 (день 47±2 от Визита 1)

На данном визите проводились сбор жалоб и анамнеза (изменения после предыдущего визита), осмотр полости носа (риноскопия), регистрация сопутствующей терапии, оценка выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале rTNSS, выраженности неназальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале TNNSS, субъективного состояния пациента по опроснику miniRQLQ через 30 дней после завершения терапии.

Также была проведена регистрация и оценка нежелательных явлений. Пациентами осуществлялся возврат Дневника пациента-участника клинического исследования 2.

5.3. Параметры, оцениваемые в исследовании

5.3.1. Параметры эффективности

Первичные конечные точки:

Выраженность назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS (приложение 2) через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением.

Вторичные конечные точки:

Динамика выраженности назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS в каждый день применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным уровнем.

Динамика выраженности назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале iTNSS в каждый день применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным уровнем.

Выраженность неназальных (зуд/чувство жжения в области глаз, слезотечение, покраснение глаз, зуд в области ушей или неба) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале TNNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным значением.

Улучшение субъективного состояния пациента по опроснику качества жизни для пациента, страдающего риноконъюнктивитом Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (miniRQLQ).

Отсутствие рецидива симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита спустя месяц после лечения, оцененное по шкале rTNSS на визите 4.

5.3.2. Критерии безопасности

Оценка безопасности препарата проводилась у всех пациентов на всех визитах на основании учета всех возможных нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), анализа показателей жизненно важных функций, динамики лабораторных анализов крови и мочи, заложенных в дизайн исследования.

Врач-исследователь был ответственен за уведомление Спонсора о любом событии, представляющемся необычным, даже если это событие может рассматриваться как непредвиденная польза для пациента.

Критериями оценки безопасности являлись:

Данные о развитии нежелательных и серьезных нежелательных явлений
Результаты общего и биохимического анализов крови.
Результаты анализа мочи.
Результаты оценки жизненно-важных функций.

5.4. Обсуждение дизайна исследования, включая выбор группы сравнения

Препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия) в качестве активного ингредиента содержит синтетический пептид Тимодепрессин®, состоящий из D-аминокислот (глутаминовой кислоты и триптофана), соединенных ɣ-пептидной связью. Применяют препарат интраназально.

Исходя из идентичности патогенеза атопических состояний: атопического дерматита (зарегистрированное показание) и аллергического риноконъюнктивита, дозировка и режим дозирования исследуемого препарата при круглогодичном аллергическом риноконъюнктивите выбраны те же. Для терапии атопического дерматита исследуемый препарат применяется интраназально по 1-2 дозы (0,5 мг/доза) в каждый носовой ход 1 раз в сутки в течение 7-10 дней (1 курс), далее – 2-дневный перерыв, далее – интраназально, по 1-2 дозы (0,5 мг/доза) в каждый носовой ход 1 раз в сутки в течение 7-10 дней.

Данные курсы терапии круглогодичного аллергического риноконъюнктивита основаны на клиническом опыте, литературных данных, а также инструкции по применению исследуемого препарата.

Ввиду того, что данный препарат оказывает патогенетическое лечение, в исследование будут включены пациенты со средней степенью тяжести.

Исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия) является зарегистрированным широко изученным препаратом в области его эффективности и безопасности. Кроме этого, проведено значительно количество клинических исследований в различных нозологиях.

На основании эффективного и безопасного применения лекарственного препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия) при атопическом дерматите, проанализированных литературных источников [5, 8] и клинического опыта, можно утверждать, что выбранные режимы дозирования и курсы терапии обеспечат эффективное и безопасное влияние на симптомы и патогенез круглогодичного аллергического риноконъюнктивита у взрослых.

В качестве терапии сравнения выбрана комбинация из трех лекарственных препаратов:

• Кларитин®, (АО «Байер», Россия), (по 10 мг лоратадина (1 таблетка) в течение 16 дней) – пероральный – пероральный H1 блокатор гистаминовых рецепторов,

• Кромогексал® (кромоглициевая кислота), спрей назальный дозированный (Сандоз д.д., Словения), (по 1 дозе 4 раза в день в течение 16 дней) – стабилизатор мембран тучных клеток,

• Аллергодил® (азеластин), капли глазные (МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия), (по 1 капле в каждый глаз 2 раза в течение 16 дней) – блокатор Н1 гистаминовых рецепторов местного действия.

Комбинация из системного и местного антигистаминовых препаратов и стабилизатора мембраны тучных клеток показывает высокий профиль безопасности. Кроме того, такая комбинация благодаря системному эффекту Кларитина® оказывается эффективна в лечении АР. Глазные капли Аллергодил ® позволяют снизить глазные симптомы АР.

План-график исследования

Процедуры	Визит 0	Визит 1	Визит 2⁶	Визит 3	Визит 4
Процедуры	Скрининг -10-1	1 день	8-9 день от Визита 1	17±2 дня от Визита 1	47±2 дня от Визита 1
Подписание Информированного согласия	Х
Сбор демографических данных	Х
Сбор жалоб и анамнеза	Х	Х	Х	Х	Х
Физикальное обследование	Х	Х		Х
Измерение АД, ЧСС, температуры тела	Х	Х		Х
Осмотр полости носа (риноскопия)	Х	Х		Х	Х
Регистрация предшествующей и сопутствующей терапии	Х	Х	Х	Х	Х
Клинический анализ крови¹	Х			Х
Биохимический анализ крови²	Х			Х
Общий анализ мочи³	Х			Х
Анализ крови на ВИЧ, гепатит B (НbsAg) и С (HCV), сифилис (RW)	Х
Тест на беременность⁴	Х
Оценка выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале rTNSS	Х		Х	Х	Х
Оценка выраженности неназальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале TNNSS	Х			Х	Х
Субъективная оценка состояния пациента по опроснику miniRQLQ	Х			Х	Х
Оценка критериев включения/невключения	Х	Х
Рандомизация пациентов		Х
Выдача исследуемого препарата/препаратов стандартной терапии для применения с целью лечения		Х
Выдача Дневника пациента-участника клинического исследования 1		Х
Возврат пациентом Дневника пациента-участника клинического исследования 1				Х
Выдача Дневника пациента-участника клинического исследования 2				Х
Возврат пациентом Дневника пациента-участника клинического исследования 2					Х
Возврат неиспользованного препарата, в том числе пустых флаконов.				Х
Оценка комплаентности⁵			Х	Х
Оценка нежелательных явлений	Х	Х	Х	Х	Х

¹оценка клинического анализа крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, лейкоцитарная формула (лейкоциты, нейтрофилы п/я и с/я, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы), СОЭ);

²биохимический анализ крови (глюкоза, креатинин, АЛТ, АСТ);

³оценка общего анализа мочи (цвет, прозрачность, определение относительной плотности, pH, уровня белка, количества лейкоцитов и эритроцитов);

⁴проводится для пациенток, обладающих репродуктивным потенциалом;

⁵оценка комплаентности будет включать проверку приема препарата и заполнения Дневника участника клинического исследования со слов пациента на Визите 2 и фактическую проверку Дневника участника клинического исследования на Визите 3;

⁶данный визит будет осуществлен посредством телефонного звонка.

5.5. Методы контрацепции

В период участия в исследовании и в течение 2-х месяцев после завершения участия в нем все пациенты применяли современные методы барьерной контрацепции.

Женщины, принимавшие до включения в данное исследование оральные контрацептивы, могли принимать их и во время исследования, но на период участия в исследовании и в течение еще одной недели после завершения участия в нем они также были обязаны дополнительно применять барьерные методы контрацепции.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, в течение исследования должны были использовать соответствующие меры предотвращения беременности, такие как полное половое воздержание или использование методов контрацепции. Контрацептивные средства, приемлемые для использования в течение данного исследования:

Негормональная внутриматочная спираль.
Презерватив с интравагинальным спермицидом.
Шеечные колпачки со спермицидом.
Диафрагмы со спермицидом.

Также в исследовании могли принимать участие женщины, не применяющие приемлемые методы контрацепции, если их сочли не обладающими репродуктивным потенциалом:

Женщины, перенесшие гистерэктомию или перевязку маточных труб.
Женщины с клиническим диагнозом бесплодия.
Женщины, находящиеся в менопаузе (минимум 1 год без менструаций).

Женщинам, не обладающим репродуктивным потенциалом, тест на беременность не проводился.

Для мужчин. Существует риск неблагоприятного воздействия препарата на детей, зачатых в ходе участия их отцов в данном исследовании. Мужчина-участник исследования и его половая партнерша должны были использовать разрешенные методы контрацепции в течение всего исследования.

Если бы женщина-участница исследования или половая партнерша участника исследования забеременела в ходе исследования, исследователь должен был исключить из исследования женщину-участницу и предоставить информацию о беременности в Контрактно-исследовательскую организацию. Это необходимо было сделать в течение первых 24 часов после того, как станет известно о беременности; предоставляемая информация должна также содержать предполагаемую дату родов.

Необходимо было наблюдать женщин, забеременевших в период исследования, до ее исхода. Если бы исходом стал самопроизвольный аборт, мертворождение, смерть новорожденного или наличие врожденных дефектов у ребенка, исследователь следовал бы процедурам отчетности о серьезном нежелательном явлении. Дальнейшее наблюдение за исходом беременности должно было проводиться отдельно для каждого случая.

Случаев беременности в течение исследования не обнаружилось.

5.6. Перечень всех данных, регистрируемых непосредственно в ИРК и рассматриваемых в качестве первичных данных

На каждого пациента-участника клинического наблюдения заводилась индивидуальная регистрационная карта (ИРК, Приложение 7) в которую вносились следующие данные:

Инициалы пациента;
Скрининговый и Рандомизационный порядковый номер пациента в исследовании;
Результаты процедур исследования;
Сведения о новых событиях, нежелательных явлениях: характер, время возникновения и прекращения, тяжесть, связь с исследуемым препаратом, меры, предпринятые для устранения;
В случае преждевременного завершения исследования — причины преждевременного завершения;
Сведения о выдаче препарата

6. ВЫБОР ПОПУЛЯЦИИ ИССЛЕДОВАНИЯ

6.1. Критерии включения

Пациенты, отвечающие следующим критериям, были включены в исследование и распределены по группам лечения:

Пациенты обоих полов в возрасте 18-65 лет;
Наличие добровольно подписанного Информированного согласия на участие в данном клиническом исследовании;
Подтвержденный диагноз круглогодичный аллергический риноконъюнктивит средней степени тяжести в анамнезе на момент скрининга;
Документально подтверждённые положительные кожные пробы или анализы крови на аллергены (бытовые, эпидермальные, грибковые и пыльцевые) должны быть выполнены в течение 12 месяцев до включения в исследование;
Наличие симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита (ринорея, чихание, заложенность носа, зуд в носу): сумма баллов при оценке по шкале TNSS не менее 6 баллов, при этом оценка заложенности носа – не менее 2 баллов;
Наличие симптомов со стороны глаз: сумма баллов при оценке по шкале TNNSS не менее 2 баллов;

Продолжительность 2-х и более симптомов более 4-х дней в неделю или более 4-х недель в году в течение 2-х лет до визита скрининга;

Способность пациента к адекватному сотрудничеству (способность понять предоставленную информацию о клиническом исследовании, готовность к соблюдению требований протокола исследования);
Отрицательный тест на беременность;
Добровольцы должны быть согласны использовать двойные барьерные методы контрацепции на протяжении всего исследования и до его окончания, а также в течение 2-х месяцев после завершения исследования

6.2. Критерии невключения

Повышенная чувствительность к любому компоненту исследуемого препарата/препаратов стандартной терапии.
Противопоказания к применению гамма-D-глутамил-D-триптофана:

Повышенная чувствительность к гамма-D-глутамил-D-триптофану и/или любым другим компонентам препарата;
Инфекционные заболевания (бактериальные, грибковые, протозойные, вирусные (ВИЧ, гепатит B (НbsAg) и С (HCV), сифилис (RW)) в острой фазе;
Неконтролируемая артериальная гипертензия.

3. Противопоказания к применению лоратадина:

Повышенная чувствительность к лоратадину и/или любым другим компонентам препарата;
Нарушение переносимости галактозы;
Недостаточность лактазы Лаппа;
Мальабсорбция глюкозы-галактозы.

4. Противопоказания к применению кромоглициевой кислоты:

Повышенная чувствительность к кромоглициевой кислоте и/или любым другим компонентам препарата.

5. Противопоказания к применению азеластина:

Повышенная чувствительность к азеластину и/или любым другим компонентам препарата.

6. Проведение аллерген специфической иммунотерапии (АСИТ) причинно-значимым аллергеном в анамнезе
7. Неаллергический ринит.
8. Острый или хронический синусит.
9. Пациенты с бронхиальной астмой средней и тяжелой степени, пациенты с бронхиальной астмой легкой степени тяжести, получающие терапию глюкокортикостероидами (ГКС) и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов.
10. Применение следующих лекарственных препаратов, за недостаточный период времени до начала исследования, который обеспечивает их полное вымывание из организма пациента:
Местные ГКС (2 месяца до начала исследования

Системные ГКС (3 месяца до начала исследования);
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (1 месяц);
Интраназальные препараты кромоглициевой кислоты (2 недели);
Интраназальные или системные деконгестанты (3 дня);
Цетиризин, фексофенадин, лоратадин, дезлоратадин, гидроксизин (5 дней);
Интраназальные антигистаминные препараты (3 дня);
Другие системные антигистаминные препараты (5 дней).

11. Оперативное вмешательство или травма носа с повреждением слизистой оболочки носовой полости менее чем за 3 месяца до визита скрининга, пациенты с заболеваниями полости носа или носовых пазух: острые и хронические синуситы, эрозии и язвы слизистой оболочки носа, искривление носовой перегородки с клинически выраженным затруднением дыхания, выраженные носовые полипы и другие анатомически значимые дефекты, повторные носовые кровотечения в анамнезе .12. Инфекции верхних дыхательных путей или любые другие не леченные инфекционные заболевания в течение 30 дней до включения в исследование.
13. Глаукома, катаракта, герпетическая инфекция глаз или любое другое заболевание глаз, не являющееся симптомом круглогодичного аллергического риноконъюнктивита (в анамнезе).
14. Пациенты, которые подверглись риску заражения ветряной оспой или корью.
15. Постоянное использование лекарственных препаратов, которые могут повлиять на оценку эффективности терапии.
16. Беременность, период лактации, а также отсутствие адекватной контрацепции и/или желание забеременеть.
17. Активный туберкулез, муковисцидоз, системные заболевания соединительной ткани, онкологические процессы любой локализации.
18. Тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания (любые заболевания или состояния, которые угрожают жизни пациента или ухудшают прогноз пациента, а также делают невозможным проведение клинического исследования).
19.Наличие психического заболевания, не позволяющего проводить оценку проводимой терапии.
20. Алкоголизм и наркомания в настоящее время, либо в анамнезе.
21. Отсутствие готовности пациента к сотрудничеству, некомплаентность пациента.
22. Участие пациента в любом другом клиническом исследовании в последние 30 дней.
23. Пациенты, планирующие пребывание в стационаре в период проведения исследования.
24. Пациенты, планирующие поездки за пределы региона более 2-х дней подряд или более 3-х дней в общей сложности

6.3. Критерии исключения из клинической части исследования

Субъекты исследования должны были быть исключены из исследования в следующих случаях:

Нарушение протокола;
Серьезное нежелательное явление;
Неэффективность терапии исследуемым препаратом через 7 дней от начала терапии, т.е. отсутствие динамики снижения выраженности назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов, оцененной пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS на визите 2 по сравнению с исходным уровнем.
Отказ пациента от участия в исследовании после его включения в исследование.

Основными связанными с нарушениями протокола критериями исключения пациентов из исследования являлись:

Включение пациента в исследование в случае несоответствия критериям включения/невключения;
Пропуск приема препаратов в течение 2-х дней подряд, если это не предусмотрено схемой лечения;
Другие нарушения протокола, которые, по мнению исследователя, Спонсора исследования и Контрактно-исследовательской организации, являются значительными.

6.4. Досрочное прекращение участия субъекта в исследовании

Пациента должны были исключить из исследования при возникновении любой из следующих ситуаций:

Решение об исключении пациента принимал Врач-исследователь. Если это решение принималось на основании серьезного нежелательного явления или клинически значимого отклонения от нормы лабораторного показателя, были предприняты необходимые меры. Спонсор (ООО «Триатоп», Россия) или назначенное лицо должны было немедленно информировано.
Пациент или лечащий врач отправляли запрос об исключении пациента из исследования, включая отзыв Информированного согласия пациента.
Врач-исследователь или Спонсор (ООО «Триатоп», Россия) по любым причинам могли прекратить исследование или исключает пациента из исследования.
У пациента наблюдаются клинически значимые нежелательные явления, которые не позволяют ему продолжать участвовать в исследовании.
Выявление в процессе исследования несоответствия критериям включения/невключения.
Решение врача-исследователя для пользы пациента прекратить его участие в исследовании (непереносимость препарата, развитие серьезных нежелательных явлений, неэффективность проводимой терапии).

6.5. Сбор данных субъектов, преждевременно завершивших участие в исследовании

Для пациентов, которые были включены в исследование и закончили исследование не по протоколу, то есть были исключены из исследования (преждевременно завершили участие в исследовании), заполнялся раздел «Заключительный визит» в ИРК, где в обязательном порядке подробно указывалась причина, по которой пациент выбыл из исследования.

Дополнительный набор пациентов в исследовании не планировался, так как количество пациентов было рассчитано уже с учетом возможного 10 % выбывания пациентов из исследования. В случае если бы количество выбывших пациентов превысило 10 % (8 человек), рассматривался бы вопрос о внесении поправок в Протокол (в виде дополнительного набора пациентов).

Во время клинического исследования 1 пациент досрочно выбыл до завершения исследования после начала применения терапии.

6.6. Процедура замещения

Субъекты, выбывшие до момента рандомизации, могли быть заменены новыми субъектами.

6.7. Последующее наблюдение субъектов, преждевременно завершивших участие в исследовании

Если субъект выбыл бы из исследования по причине НЯ/СНЯ, то наблюдение за ним проводилось бы до разрешения НЯ/СНЯ или до тех пор, пока исследователь не расценил бы их как «хронические» или «стабильные», однако таких пациентов в данном исследовании не было.

Во время клинического исследования 1 пациент досрочно завершил участие в исследовании. Причиной выбывания стало применение препарата из списка запрещенной терапии. Так как завершение участия в исследовании было связано не с СНЯ, то по протоколу дальнейшее наблюдение за пациентом не предусматривалось.

7. ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ

7.1. Назначенное лечение

1 группа (основная группа) – группа лечения исследуемым препаратом – был назначен и применен исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия): интраназально, в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (1 курс), далее – перерыв 2 дня, далее – в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (2 курс).

2 группа (группа сравнения) – группа лечения препаратами стандартной терапии – были назначены и применены препараты Кларитин®, (АО «Байер», Россия), (по 10 мг (1 таблетка) в течение 16 дней), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (Сандоз д.д., Словения), (по 1 дозе 4 раза в день в течение 16 дней), Аллергодил®, капли глазные (МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия), (по 1 капле в каждый глаз 2 раза в течение 16 дней).

7.2. Описание препаратов

7.2.1. Описание исследуемого лекарственного препарата

Описание препарата приведено в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата для медицинского применения.

Регистрационный номер: ЛСР-01836/08

Торговое наименование: Тимодепрессин®

Лекарственная форма: спрей назальный дозированный

Состав:

Активное вещество:

Гамма-D-глутамил-D-триптофана натриевая соль (Тимодепрессин®)*

5,0 г

Вспомогательные вещества:

Натрия хлорид

Бензалкония хлорид

Натрия гидроксида раствор 1М

Вода для инъекций

9,0 г

0,1 г

До рН 6,0-8,5

До 1,0 л

*количество активного вещества приведено в пересчете на сухое вещество

Описание

Бесцветная прозрачная жидкость. Допускается наличие характерного запаха.

Фармакотерапевтическая группа: Иммуномодепрессивное средство.

Код АТХ: L04AA

Фармакологические свойства

Синтетический пептид, состоящий из D-аминокислот (глутаминовой кислоты и триптофана), соединенных ɣ-пептидной связью. Обладает иммунодепрессивным действием, ингибирует реакции гуморального и клеточного иммунитета. Обратимо снижает общее количество лимфоцитов в периферической крови, вызывает пропорциональное снижение уровня как хелперов, так и супрессоров. Подавляет колониеобразование и вступление стволовых клеток-предшественников кроветворения в S-фазу.

Тимодепрессин® угнетает спонтанную выработку фактора некроза опухолей а (ФНО а), усиливает выработку интерлейкина 7 (ИЛ-7), не влияет на выработку интерлейкина 1 (ИЛ-1).

Тимодепрессин® снижает острую реакцию «Трансплантат против хозяина» (РТПХ), и на 90% снижает хроническую РТПХ при введении Тимодепрессина® донору и реципиенту.

Препарат способствует более быстрому и кооперативному выходу здоровых клеток-предшественников в пролиферативную фазу и восстановлению лейкопоэза.

Тимодепрессин® нетоксичен, эффективен в низких дозах и обладает широким терапевтическим интервалом доз.

Фармакокинетика

При интраназальном введении Тимодепрессина® его биодоступность составляет не менее 90 %. Максимальная концентрация (С_max) Тимодепрессина® в системном кровотоке достигается через 5 минут после его парентерального введения.

Всасывание. При интраназальном применении всасывание происходит через слизистую оболочку носа.

Метаболизм. Препарат метаболизируется на 70% в печени.

Распределение. Максимальные концентрации в органах и тканях достигаются через 15 минут после введения препарата. В костном мозге и печени С_max превышает таковую в крови в 9,5 и 3,45 раза соответственно. В плазме концентрация Тимодепрессина® выше в 1,5 раза, то есть препарат преимущественно накапливается в плазме, а не в форменных элементах крови.

Выведение. Экскреция Тимодепрессина® происходит с мочой (55- 59%), а также с калом (13 - 19%). Период полувыведения составляет около 14 часов. Препарат полностью выводится в течение 24 часов и не накапливается в организме.

Показания для применения

Тимодепрессин® интраназально применяется у взрослых и детей с 2-х летнего возраста. Препарат используется как в монотерапии, так и в комплексном лечении и профилактике рецидивов различных аутоиммунных заболеваний:

Хронические рецидивирующие дерматозы:

псориаз, пузырчатка, атопический дерматит, экзема, симптоматическое лечение Т-клеточных лимфом кожи;

Аутоиммунная патология соединительной ткани:

ревматоидный артрит и другие аутоиммунные заболевания соединительной ткани;

Гематологические заболевания:

аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, двух- и трехростковые цитопении, в том числе вторичные на фоне лимфоцитарных лимфом и хронического лимфолейкоза).

Тимодепрессин® также показан:

при цитостатической химио- и лучевой терапии для защиты и сохранения стволовых клеток и ускорения выхода из гранулоцитопении;
при пересадке костного мозга для предотвращения отторжения трансплантата;
при профилактике отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к гамма-D-глутамил-D-триптофану и другим компонентам препарата, инфекционные (бактериальные, грибковые, паразитарные, вирусные) заболевания в острой фазе, неконтролируемая артериальная гипертония, беременность, период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Хронические рецидивирующие дерматозы

Псориаз, пузырчатка, атопический дерматит, экзема, Т-клеточные лимфомы кожи

Интраназально Тимодепрессин® применяют преимущественно в качестве поддерживающей терапии и для профилактики рецидивов, а также при лечении детей. Длительность курсов и их количество определяется клинико-морфологическими особенностями заболевания.

Взрослым и детям старше 12 лет препарат вводят по 1-2 дозы (0,25 мг/доза или 0,5 мг/доза) в каждый носовой ход ежедневно в течение 7-10 дней, курс лечения может быть продлен после 2-х дневного перерыва.

Режим дозирования у детей. Детям от 2 до 12 лет Тимодепрессин® назначают интраназально по 1–2 дозы спрея назального, содержащего 0,25 или 0,5 мг/доза, в каждый носовой ход 1 раз в сутки в течение 7–10 дней, затем делается 2-дневный перерыв и, при необходимости, назначается повторение курса. Возможно проведение от 1 до 5 курсов.

Детям старше 12 лет Тимодепрессин® назначают интраназально по 1–2 дозы 0,25 или 0,5 мг/доза спрея назального в каждый носовой ход 1 раз в сутки в течение 7–10 дней, затем перерыв 2 дня, затем еще 1–2 курса по 7–10 дней.

Побочное действие

После второго курса лечения Тимодепрессином® возможно транзиторное снижение количества лейкоцитов с сохранением лейкоцитарной формулы периферической крови. Аллергические реакции.

Передозировка

Случаи передозировки при приеме препарата неизвестны.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не рекомендуется применять одновременно с препаратами, оказывающими иммуностимулирующее действие.

При совместном применении с цитостатиками Тимодепрессин® не уменьшает их противоопухолевое действие.

Особые указания

Применение Тимодепрессина®, как и других иммунодепрессантов, предрасполагает к обострению латентных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций. При первых клинических проявлениях инфекционного процесса необходимо назначить соответствующую патогенетическую терапию.

При проявлении побочного действия препарата или непредвиденных нежелательных реакций (озноб, повышение температуры тела, обострение заболевания), связанных с применением препарата, необходимо прекратить прием и обратиться к лечащему врачу.

Форма выпуска

Спрей назальный дозированный 0,25 мг/доза, 0,5 мг/доза

По 3 мл, 5 мл или 10 мл в стеклянные флаконы. Флаконы укупоривают алюминиевыми колпачками или пластмассовыми крышками, оснащенными насосом - дозатором с пластиковым корпусом, форсункой и защитным колпачком. На каждый флакон наклеивают этикетку из бумаги писчей или этикеточной, либо самоклеющуюся этикетку. По одному флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Производитель / Организация, принимающая претензии

ЗАО «Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед»

191023, г. Санкт-Петербург, Мучной пер., д. 2.

Тел./факс: +7 (812) 315-88-34

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «Триатоп»

7.2.2. Описание препаратов стандартной терапии

КЛАРИТИН

Регистрационный номер: П N013494/01 (таблетки)

Торговое название: Кларитин®

Международное непатентованное название: Лоратадин

Лекарственная форма: таблетки

Состав

1 таблетка:

активное вещество - лоратадин 10 мг,

вспомогательные вещества - лактозы моногидрат 71,3 мг, крахмал кукурузный 18 мг, магния стеарат 0,7 мг.

Описание

Таблетки овальной формы белого или почти белого цвета, не содержащие посторонних включений, на одной стороне имеется риска, товарный знак «Чашка и колба» и цифра «10», другая сторона гладкая.

Фармакотерапевтическая группа

Противоаллергическое средство - Н₁-гистаминовых рецепторов блокатор.

Код АТХ: R06AX13

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лоратадин – активное вещество лекарственного препарата Кларитин®, представляет собой трициклическое соединение с выраженным антигистаминный действием и является селективным блокатором периферических Н₁-гистаминовых рецепторов. Обладает быстрым и длительным противоаллергическим действием. Начало действия - в течение 30 минут после приема лекарственного препарата Кларитин® внутрь. Антигистаминный эффект достигает максимума спустя 8-12 часов от начала действия и длится более 24 часов.

Лоратадин не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает воздействия на центральную нервную систему. Не оказывает клинически значимого антихолинергического и седативного действия, т.е. не вызывает сонливости и не влияет на скорость психомоторных реакций при применении в рекомендованных дозах. Прием лекарственного препарата Кларитин® не приводит к удлинению интервала QT на ЭКГ.

При длительном лечении не наблюдалось клинически значимых изменений показателей жизненно важных функций, данных физикального осмотра, результатов лабораторных исследований или электрокардиографии.

Лоратадин не обладает значимой селективностью по отношению к Н₂-гистаминовым рецепторам. Не ингибирует обратный захват норэпинефрина и практически не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему или функцию водителя ритма.

Фармакокинетика

Лоратадин быстро и хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации (T_max) лоратадина в плазме крови – 1-1,5 часа, а его активного метаболита дезлоратадина – 1,5-3,7 часа. Прием пищи увеличивает время достижения максимальной концентрации (T_max) лоратадина и дезлоратадина приблизительно на 1 час, но не оказывает влияния на эффективность лекарственного препарата. Максимальная концентрация (C_max) лоратадина и дезлоратадина не зависит от приема пищи. У пациентов с хроническими заболеваниями почек максимальная концентрация (C_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лоратадина и его активного метаболита увеличиваются по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Периоды полувыведения лоратадина и его активного метаболита при этом не отличаются от таковых у здоровых пациентов. У пациентов с алкогольным поражением печени C_max и AUC лоратадина и его активного метаболита увеличиваются в два раза по сравнению с данными показателями у пациентов с нормальной функцией печени.

Лоратадин имеет высокую степень (97-99 %), а его активный метаболит – умеренную степень (73-76 %) связывания с белками плазмы.

Лоратадин метаболизируется в дезлоратадин посредством системы цитохрома Р450 3A4 и, в меньшей степени, системы цитохрома Р450 2D6. Выводится через почки (приблизительно 40 % принятой внутрь дозы) и через кишечник (приблизительно 42 % принятой внутрь дозы) в течение более чем 10 дней, преимущественно в виде конъюгированных метаболитов. Приблизительно 27 % принятой внутрь дозы выводится через почки в течение 24 часов после приема лекарственного препарата. Менее 1 % активного вещества выводится через почки в неизмененном виде в течение 24 часов после приема лекарственного препарата.

Биодоступность лоратадина и его активного метаболита имеет дозозависимый характер.

Фармакокинетические профили лоратадина и его активного метаболита у взрослых и пожилых здоровых добровольцев были сопоставимы. Период полувыведения лоратадина составляет от 3 до 20 часов (в среднем 8,4 часа), а дезлоратадина – от 8,8 до 92 часов (в среднем 28 часов); у пожилых пациентов соответственно от 6,7 до 37 часов (в среднем 18,2 часа) и от 11 до 39 часов (в среднем 17,5 часа). Период полувыведения увеличивается при алкогольном поражении печени (в зависимости от тяжести заболевания) и не меняется при наличии хронической почечной недостаточности.

Проведение гемодиализа у пациентов с хронической почечной недостаточностью не оказывает влияния на фармакокинетику лоратадина и его активного метаболита

Показания к применению

Сезонный (поллиноз) и круглогодичный аллергические риниты и аллергический конъюнктивит – устранение симптомов, связанных с этими заболеваниями – чихания, зуда слизистой оболочки носа, ринореи, ощущения жжения и зуда в глазах, слезотечения. Хроническая идиопатическая крапивница.

Противопоказания

Непереносимость или повышенная чувствительность к лоратадину или любому другому компоненту препарата. Детский возраст до 3 лет и масса тела менее 30 кг. Период грудного вскармливания. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями (нарушениями переносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы).

С осторожностью

Тяжелые нарушения функции печени. Беременность (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Безопасность применения лоратадина во время беременности не установлена. Применение лекарственного препарата Кларитин® возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лоратадин и его активный метаболит выделяются в грудное молоко, поэтому при назначении лекарственного препарата в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от времени приема пищи.

Взрослым, в том числе пожилым, и подросткам старше 12 лет рекомендуется прием лекарственного препарата Кларитин® в дозе 10 мг (1 таблетка) 1 раз в день.

При применении препарата у пожилых пациентов и у пациентов с наличием хронической почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

В клинических исследованиях с участием детей в возрасте от 2 до 12 лет, принимавших лекарственный препарат Кларитин® чаще, чем в группе плацебо («пустышки»), наблюдались головная боль (2,7 %), нервозность (2,3 %), утомляемость (1 %).

В клинических исследованиях с участием взрослых нежелательные явления, наблюдавшиеся чаще, чем при применении плацебо, встречались у 2 % пациентов, принимавших лекарственный препарат Кларитин®. У взрослых при применении лекарственного препарата Кларитин® чаще, чем в группе плацебо, отмечались головная боль (0,6 %), сонливость (1,2 %), повышение аппетита (0,5 %) и бессонница (0,1 %). Кроме того, в постмаркетинговом периоде имелись очень редкие сообщения (< 1/10 000) о головокружении, утомляемости, сухости во рту, желудочно-кишечных расстройствах (тошнота, гастрит), аллергических реакциях в виде сыпи, анафилаксии, включая ангионевротический отек, алопеции, нарушении функции печени, сердцебиении, тахикардии и судорогах.

Передозировка

Симптомы: сонливость, тахикардия, головная боль.

В случае передозировки следует незамедлительно обратиться к врачу.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Возможно промывание желудка, прием адсорбентов (измельченного активированного угля с водой).

Лоратадин не выводится при помощи гемодиализа. После оказания неотложной помощи необходимо продолжить наблюдение за состоянием пациента.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Прием пищи не оказывает влияния на эффективность лекарственного препарата Кларитин®.

Лекарственный препарат Кларитин® не усиливает действия алкоголя на центральную нервную систему.

При совместном приеме лоратадина с кетоконазолом, эритромицином или циметидином отмечалось повышение концентрации лоратадина в плазме, но это повышение не являлось клинически значимым, в том числе по данным электрокардиографии.

Особые указания

Прием лекарственного препарата Кларитин® следует прекратить за 48 часов до проведения кожных проб, поскольку антигистаминные лекарственные препараты могут искажать результаты диагностического исследования.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не выявлено отрицательного действия лекарственного препарата Кларитин® на способность к управлению автомобилем или осуществлению другой деятельности, требующей повышенной концентрации внимания.

Однако в очень редких случаях некоторые пациенты испытывают сонливость при приеме лекарственного препарата Кларитин®, которая может повлиять на их способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки 10 мг по 7, 10 или 15 таблеток в блистерах, изготовленных из поливинилхлорида и алюминиевой фольги. По 1, 2 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения: АО «БАЙЕР», Россия

Произведено: Шеринг-Плау Лабо Н.В., Индуштриепарк 30, Б-2220, г. Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия.

Организация, принимающая претензии потребителей:

АО «БАЙЕР», Россия

107113, г. Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2.

Тел.: +7 (495) 231-12-00

Факс: +7 (495) 231-12-02

КРОМОГЕКСАЛ

Регистрационный номер: П N012390/02

Торговое название: Кромогексал®

Международное непатентованное название: кромоглициевая кислота

Лекарственная форма: спрей назальный дозированный

Состав

1 доза спрея назального содержит: активное вещество: натрия кромогликат – 2,8 мг; вспомогательные вещества: бензалкония хлорид – 0,014 мг; натрия хлорид – 0,56 мг; динатрия эдетат – 0,21 мг; сорбитол жидкий некристаллизованный – 2,8 мг; натрия дигидрофосфата додекагидрат – 0,7 мг; вода для инъекций – 135,254 мг.

Описание

Прозрачный бесцветный до слегка желтоватого раствор без механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Противоаллергическое средство – стабилизатор мембран тучных клеток.

Код АТХ: R01AC01

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Противоаллергическое средство, оказывает мембраностабилизирующее действие, блокирует поступление ионов кальция в тучную клетку, предотвращая ее дегрануляцию и высвобождение гистамина, брадикинина, простагландинов, лейкотриенов (в том числе медленно реагирующей субстанции) и других биологически активных веществ. Препарат наиболее эффективен в качестве средства профилактики. Заметный клинический эффект наступает через несколько дней или недель приема.

Фармакокинетика

При интраназальном введении в системный кровоток абсорбируется менее 7 %. Связь с белками плазмы крови – 65 %. Не метаболизируется, выводится почками и через кишечник в неизменном виде (приблизительно в равных количествах в теение 24 ч после применения). Период полувыведения (Т_1/2) 1,5 ч. Часть активного вещества проглатывается (1%) и выделяется через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) без существенной абсорбции.

Показания к применению

Профилактика и лечение:

Поллиноз;
Аллергический ринит (в том числе сезонный и/или круглогодичный)

Противопоказания

повышенная чувствительность к кромоглициевой кислоте или к любому другому компоненту препарата;
детский возраст до 5 лет;
беременность;
период лактации.

С осторожностью

У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью;
У пациентов с полипами носовой полости.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Безопасность применения препарата во время беременности и в период грудного вскармливания не установлена, поэтому применение препарата в этот период не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Интраназально.

Взрослым и детям старше 5 лет рекомендуется вводить в каждый носовой ход по 1 дозе (одно нажатие) (2,8 мг кромогликата натрия) 4 раза в день (всего 11,2 мг кромоглициевой кислоты).

При необходимости можно применять по 1 дозе максимально до 6 раз (максимально – 16,8 мг) в день в каждый носовой ход.

После достижения терапевтического эффекта частоту применения препарата можно уменьшить и использовать Кромогексал® только при контакте с аллергенами (домашняя пыль, споры грибов, пыльца).

Курс лечения – 4 недели. Отмену следует производить постепенно в течение 1 недели.

Перед первым применением препарата следует снять защитный колпачок и 3-4 раза нажать на распылитель для достижения равномерного дозирования препарата. Перед применением препарат следует очистить носовые ходы, насадку-распылитель аккуратно ввести в носовой ход и, делая вдох через нос, нажать до упора на распылитель. После применения препарата насадку-распылитель следует вытереть сухой чистой тканью и закрыть защитным колпачком. длительность курса лечения и дозы препарата определяет лечащий врач индивидуально для каждого пациента.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, ˂1/10), нечасто (≥1/1000, ˂1/100), редко (≥1/10000, ˂1/1000) и очень редко (˂1/10000); частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных).

Со стороны дыхательной системы:

Редко: раздражение или жжение слизистой оболочки полости носа, частое чиханье, кашель, ринорея, носовые кровотечения.

Аллергические реакции:

Очень редко: крапивница, зуд кожи, кожная сыпь, отечность лица, губ или век, затрудненное дыхание, затрудненное глотание.

Прочие:

Очень редко: неприятные вкусовые ощущения, головная боль.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите врачу.

Передозировка

До настоящего времени сведений о случаях передозировки при применении препарата не поступало.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не изучалось.

Особые указания

Если раздражение или жжение слизистой оболочки носа не проходит или усиливается, необходимо прекратить лечение.

Консервант бензалкония хлорид может, особенно во время длительного применения, вызывать отек слизистой оболочки носа. В таком случае рекомендуется применять препарат для интраназального введения без консерванта или использовать препараты с другими формами введения. В случае развития при применении препарата аллергических реакций, препарат следует отменить.

Нет необходимости в специальных мерах предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Нет данных об отрицательном влиянии препарата Кромогексал® на способность управлять автотранспортом и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Спрей назальный дозированный 2,8 мг/доза

По 15 мл (не менее 85 доз) или 30 мл (не менее 170 доз) в полиэтиленовых флаконах с дозирующим устройством, закрытым полиэтиленовой крышкой. По 1 флакону с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении указанного на упаковке срока годности.

Условия отпуска

Без рецепта.

Производитель

Держатель РУ: Сандоз д.д., Веровшкова 57, 1000 г. Любляна, Словения;

Произведено: Д-р Герхард Манн Хем.-фарм. Фабрик ГмбХ, Германия.

Претензии потребителей направлять по адресу:

123317, Москва, пресненская наб., д. 8, стр. 1;

Телефон: (495) 660-75-09; факс: (495) 660-75-10

АЛЛЕРГОДИЛ®

Регистрационный номер: П N012735/02

Торговое название: Аллергодил®

Международное непатентованное название: азеластин

Лекарственная форма: капли глазные

Состав

В 1 флаконе содержится:

Состав	Объем раствора во флаконе
Состав	6 мл	10 мл
Активное вещество: Азеластина гидрохлорид	3,000 мг	5,000 мг
Вспомогательные вещества:
Гипромеллоза	6,000 мг	10,000 мг
Динатрия эдетат	3,000 мг	5,000 мг
Бензалконияя хлорид	0,750 мг	1,250 мг
Сорбитол	399,996 мг	666,660 мг
Натрия гидроксид	До рН 6,0	До рН 6,0
Вода для инъекций	До 6 мл (6,090 мг)	До 10 мл (10,150 мг)

Описание

Бесцветный, прозрачный или почти прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противоаллергический препарат - Н₁-гистаминовых рецепторов блокатор.

Код АТХ: S01GX07

Фармакологические свойства

Азеластин, производное фталазинона, является сильным противоаллергическим средством длительного действия, избирательно блокирует Н₁-гистаминовые рецепторы. При нанесении на слизистую глаза проявляются дополнительные противовоспалительный и мембраностабилизирующий эффекты азеластина: азеластин тормозит синтез и высвобождение медиаторов ранней и поздней фазы аллергических реакций, например,лейкотриена, гистамина, фактора активации тромбоцитов и серотонина; снижает количество ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии 1) и эозинофильных клеток.

Клинически значимого воздействия на QT (QTc) интервал не выявлено даже при длительном применении высоких доз азеластина.

Фармакокинетика

Даже при неоднократном внутриглазном применении глазных капель Аллергодила (по 1 капле в каждый глаз четыре раза в день) максимальные концентрации азеластина в плазме крови очень низкие и выявляются на пределе или ниже предела измерений.

Показания к применению

- профилактика и лечение сезонного аллергического конъюнктивита;

- лечение несезонного (круглогодичного) аллергического конъюнктивита.

Противопоказания

- Гиперчувствительность в отношении активного вещества или других компонентов препарата;

- Возраст до 4 лет;

- I триместр беременности.

Применение при беременности и лактации

При испытаниях на животных было обнаружено нежелательное действие на плод при назначении препарата перорально в дозах, многократно превышающих терапевтическую, в связи с чем применение препарата в I триместре беременности не рекомендуется, а во II и III триместрах и при лактации возможно только в случае крайней необходимости, если возможная польза для матери превышает риск для плода/ребенка.

Способ применения и дозы

Сезонный аллергический конъюнктивит: при отсутствии иных рекомендаций врача взрослым и детям от 4-х лет закапывать 2 раза в день (утром и вечером) по 1 капле в каждый глаз. При необходимости дозу увеличивают до 4-х раз в день по одной капле в каждый глаз. Препарат применяют до исчезновения симптомов, но не более 6 недель.

В случае предполагаемого воздействия аллергена препарат применяют с профилактической целью.

Несезонный (круглогодичный) аллергический конъюнктивит: при отсутствии иных рекомендаций врача взрослым и детям от 12 лет закапывать 2 раза в день (утром и вечером) по 1 капле в каждый глаз. При необходимости дозу увеличивают до 4 раз в день по одной капле в каждый глаз.

Длительность применения – не более 6 недель.

Побочные эффекты

Частота развития побочных эффектов определена следующим образом:
Очень часто: >1/10;

Часто: <1/10 >1/100;

Нечасто: <1/100 >1/1000;

Редко: <1/1000 >1/10000;

Очень редко: <1/10000.

Местные:

Часто – преходящее затуманивание зрения, конъюнктивит;

Редко – ощущение жжения в глазу.

Общие:

Нечасто – ощущение горечи во рту;

Очень редко – аллергические реакции, головная боль, астма, диспноэ, усталость, гриппоподобные симптомы, фарингит, зуд, ринит.

Передозировка

Данные по передозировке препарата отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не выявлено. В случае сопутствующей терапии другими глазными каплями, следует закапывать их в глаза с интервалом не менее 15 минут.

Особые указания

При применении глазных капель не рекомендуется носить контактные линзы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

В случае затуманивания зрения сразу после закапывания препарата, следует воздержаться от управления автомобилем и занятия видами деятельности, требующими повышенного внимания, до его восстановления.

Форма выпуска

Капли глазные 0,05%.

По 6 мл или 10 мл раствора во флакон из полупрозрачного полиэтилена высокой плотности с капельницей из полиэтилена низкой плотности с белым колпачком из полиэтилена высокой плотности.

1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 25^оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. После вскрытия флакона препарат следует использовать в течение 4-х недель.

Не использовать после срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Производитель

МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ

Бенцштрассе 1,

61352 Бад Хомбург, Германия

Произведено:

Тубилюкс Фарма С.п.А.

Виа Костарика 20/22, 00040 Помециа/Рим, Италия

Претензии потребителей принимает ООО «МЕДА Фарма» по адресу:

109028, г. Москва., Серебряническая наб., д. 29.

Тел. +7 (495) 660-5303

Факс +7 (495) 660-5306

7.3 Меры, направленные на минимизацию субъективности

С целью минимизации субъективности и систематических ошибок была применена процедура рандомизации.

7.3.1 Процедура рандомизации

После подписания пациентом Информированного согласия (Информационного листка пациента) на участие в исследовании, окончания процедур скрининга все пациенты были рандомизированы в одну из двух групп:

- 1 группа (основная группа) – группа лечения исследуемым препаратом – 36 пациентов, которым был назначен и применен исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия): интраназально, в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (1 курс), далее – перерыв 2 дня, далее – в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (2 курс).

- 2 группа (группа сравнения) – группа лечения препаратами стандартной терапии – 36 пациентов, которым были назначены и применены препараты Кларитин®, таблетки 10 мг (АО «Байер», Россия), (по 1 таблетке в течение 16 дней), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (Сандоз д.д., Словения), (по 1 дозе 4 - раза в день в течение 16 дней), Аллергодил®, капли глазные (МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия), (по 1 капле в каждый глаз 2 раза в течение 16 дней)

Рандомизация проводилась по следующему алгоритму: каждому пациенту, соответствующему критериям включения/невключения был присвоен трехзначный Рандомизационный Порядковый номер пациента и вскрыт конверт с соответствующим номером. В конверте содержалась информация о Спонсоре, номере Протокола, Рандомизационном номере и соответствующая номеру информация о назначении пациенту препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия) или препаратов стандартной терапии: Кларитин®, таблетки 10 мг (АО «Байер», Россия), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (Сандоз д.д., Словения), Аллергодил®, капли глазные (МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия).

Случайная последовательность значений номеров Групп была получена методом генерации случайных чисел с использованием статистической программы SPSS Statistics 19.0 до начала набора пациентов в исследование, исходя из предположения о равной вероятности распределения пациентов в каждую из двух групп. В ходе исследования полученная последовательность значений, отражающая принадлежность пациентов к группе, и соответствующие вложения в конверты не изменялись.

Рандомизационные номера присваивались по мере их возрастания (к примеру, после пациента с номером «001», следующему пациенту был присвоен номер «002» и т.д.).

Если рандомизационный номер все же был присвоен неправильно и исследуемый препарат уже был принят испытуемым, ошибку не исправляли. Пациент должен был продолжать участие в исследовании с полученным Рандомизационным порядковым номером.

Если пациент преждевременно прекращал участие в исследовании, его Рандомизационный номер повторно не использовался, и пациент впоследствии уже не мог вернуться в исследование.

7.3.2. Ослепление

Данное исследование являлось открытым – пациент, Врач-исследователь, Спонсор, Контрактно-исследовательская организация знали, в какую из Групп включен пациент.

7.4. Выбор доз в исследовании

Исходя из идентичности патогенеза атопических состояний (атопического дерматита (зарегистрированное показание) и аллергического риноконъюнктивита), дозировка и режим дозирования исследуемого препарата при круглогодичном аллергическом риноконъюнктивите выбраны те же. Для терапии атопического дерматита исследуемый препарат применяется интраназально по 1-2 дозы (0,5 мг/доза) в каждый носовой ход 1 раз в сутки в течение 7-10 дней (1 курс), далее – 2-дневный перерыв, далее – интраназально, по 1-2 дозы (0,5 мг/доза) в каждый носовой ход 1 раз в сутки в течение 7-10 дней.

Исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия) является зарегистрированным широко изученным препаратом в области его эффективности и безопасности. Кроме этого, проведено значительное количество клинических исследований в различных нозологиях.

На основании эффективного и безопасного применения лекарственного препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия) при атопическом дерматите, проанализированных литературных источников и клинического опыта, можно утверждать, что выбранные режимы дозирования и курсы терапии обеспечат эффективное и безопасное влияние на симптомы и патогенез круглогодичного аллергического риноконъюнктивита у взрослых.

В качестве терапии сравнения выбрана комбинация из трех лекарственных препаратов:

Кларитин®, (АО «Байер», Россия), (по 10 мг лоратадина (1 таблетка) в течение 16 дней) – пероральный – пероральный H1 блокатор гистаминовых рецепторов,
Кромогексал® (кромоглициевая кислота), спрей назальный дозированный (Сандоз д.д., Словения), (по 1 дозе 4 раза в день в течение 16 дней) – стабилизатор мембран тучных клеток,
Аллергодил® (азеластин), капли глазные (МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия), (по 1 капле в каждый глаз 2 раза в течение 16 дней) – блокатор Н1 гистаминовых рецепторов местного действия.

7.5. Описание используемого в исследовании препарата – описание лекарственной формы, упаковки и маркировки

Все включенные в исследование пациенты получали либо исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия): интраназально, в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (1 курс), далее – перерыв 2 дня, далее – в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (2 курс), либо препараты сравнения: Кларитин®, таблетки 10 мг (АО «Байер», Россия), (по 1 таблетке в течение 16 дней), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (Сандоз д.д., Словения), (по 1 дозе 4 раза в день в течение 16 дней), Аллергодил®, капли глазные (МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия), (по 1 капле в каждый глаз 2 раза в течение 16 дней).

7.5.1. Упаковка и маркировка

В Исследовательский центр препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия) был предоставлен (с учетом необходимого по Протоколу количества) в стеклянном флаконе 10 мл. Каждый флакон был помещен в картонную пачку.

На флаконах указана следующая информация: предприятие-производитель, название препарата, название и содержание действующих веществ, количество миллилитров во флаконе, номер серии, срок годности.

Картонные пачки содержали следующую информацию: предприятие-производитель, название препарата, название и содержание действующих веществ, номер серии, срок годности, способ применения, количество доз в упаковке, форма выпуска, условия хранения, предупредительные надписи, «для клинических исследований».

В Исследовательский центр препарат Кларитин® (АО «Байер», Россия) был предоставлен (с учетом необходимого по Протоколу количества) в блистерах, изготовленных из поливинилхлорида и алюминиевой фольги по 7, 10 и 15 таблеток по 1, 2 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

На блистерах была указана следующая информация: название препарата, название и содержание действующих веществ, лекарственная форма, количество таблеток в блистере, логотип предприятия-производителя, номер серии, срок годности.

Картонные пачки содержали следующую информацию: название и адрес фирмы-производителя, логотип, адрес, название препарата, название и содержание действующего вещества, лекарственная форма, количество таблеток в блистере, состав на одну таблетку, вспомогательные вещества, условия хранения, условия отпуска, показания к медицинскому применению в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, «Хранить в недоступном для детей месте», штриховой код, регистрационный номер, номер серии, срок годности, дата производства, «для клинических исследований».

В Исследовательский центр препарат Кромогексал®, спрей назальный дозированный (Сандоз д.д., Словения) был предоставлен (с учетом необходимого по Протоколу количества) в полиэтиленовых флаконах с дозирующим устройством, закрытых полиэтиленовой крышкой по 15 мл или 30 мл. По 1 флакону с инструкцией по применению в картонной качке.

На флаконах была указана следующая информация: название препарата, название и содержание действующих веществ, лекарственная форма, количество миллилитров во флаконе, логотип предприятия-производителя, номер серии, срок годности.

Картонные пачки содержали следующую информацию: название и адрес фирмы-производителя, логотип, адрес, название препарата, название и содержание действующего вещества, лекарственная форма, количество миллилитров во флаконе, состав на один миллилитр, вспомогательные вещества, условия хранения, условия отпуска, показания к медицинскому применению в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, «Хранить в недоступном для детей месте», штриховой код, регистрационный номер, номер серии, срок годности, дата производства, «для клинических исследований».

В Исследовательский центр препарат Аллергодил®, капли глазные (МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия) был предоставлен (с учетом необходимого по Протоколу количества) во флаконах из полупрозрачного полиэтилена высокой плотности с капельницей из полиэтилена низкой плотности с белым колпачком из полиэтилена высокой плотности. По 1 флакону с инструкцией по применению в картонной качке.

Картонные пачки содержали следующую информацию: название и адрес фирмы-производителя, логотип, адрес, название препарата, название и содержание действующего вещества, лекарственная форма, количество или миллилитров во флаконе, состав на один миллилитр, вспомогательные вещества, условия хранения, условия отпуска, показания к медицинскому применению в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, «Хранить в недоступном для детей месте», штриховой код, регистрационный номер, номер серии, срок годности, дата производства, «для клинических исследований».

Образцы исследуемого препарата и препаратов стандартной терапии были переданы в Исследовательский центр с Актом приема-передачи и документами, подтверждающими качество.

Флаконы или блистеры и картонные пачки всех препаратов были промаркированы надписью: «Для клинических исследований» и «Спонсор исследования (ООО «Триатоп», Россия)».

Дополнительно на первичную и вторичную упаковку препаратов была наклеена этикетка с указанием Рандомизационного порядкового номера пациента.

7.5.2. Хранение препаратов

Исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия хранился в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре от 2 до 25оС в течение 3 лет.

Препарат стандартной терапии Кларитин®, (АО «Байер», Россия) хранился в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С в течение 4 лет.

Препарат стандартной терапии Кромогексал®, спрей назальный дозированный (Сандоз д.д., Словения) хранился в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С в течение 3 лет.

Препарат стандартной терапии Аллергодил®, капли глазные (МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия) хранился в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С в течение 3 лет. После вскрытия флакона препарат не использовался дольше, чем в течение 4-х недель.

Сотрудник центра, отвечающий за обращение препаратов, вел журнал. В журнале регистрировалась дата поступления препарата в центр, выдача препарата врачу-исследователю и возврат неиспользованного препарата (если таковой имелся).

В случае чрезмерной задержки с выполнением исследования ответственный сотрудник центра, отвечающий за обращение исследуемого препарата, должен был подтвердить, что срок годности исследуемого препарата не истек.

Упаковки использованных и неиспользованных препаратов были возвращены Спонсору (ООО «Триатоп», Россия) для уничтожения.

7.6. Процедуры учета исследуемого продукта

Количество выдаваемого препарата было достаточным для всего периода лечения.

Спонсор (ООО «Триатоп», Россия) или его представитель (Контрактно-исследовательская организация) предоставляли специальные формы учета получения препаратов, распределения препаратов (выдача их врачу-исследователю) и возврата исследуемых препаратов (если таковые будут иметься) для облегчения процедур инвентаризации. После завершения исследования сотрудник, ответственный за обращение исследуемых препаратов, передал оригиналы заполненных Форм учета получения, выдачи врачу-исследователю и возврата исследуемых препаратов Спонсору/монитору исследования вместе со всеми неиспользованными и использованными исследуемыми препаратами. По завершении исследования проводился подсчет всех исследуемых препаратов.

7.7. Предшествующая и сопутствующая терапия

7.7.1. Допустимая сопутствующая терапия

Если сопутствующая патология не являлась критерием невключения пациента в исследование, то лечение сопутствующей патологии проводилось в соответствии со стандартами лечения по обычной схеме. При этом сопутствующие препараты не являлись неразрешенными Протоколом. Информация о сопутствующих препаратах (торговое название, дозировка или изменение дозировки, показания, дата начала, дата прекращения) была зарегистрирована в соответствующем разделе ИРК, включая Скрининговый визит V0. Дозы разрешенных для постоянного применения препаратов были постоянными. Все последующие изменения сопутствующей терапии во время исследования были также отражены в ИРК. Решение о назначении препаратов сопутствующей терапии принималось Врачом-исследователем по его усмотрению и при наличии обоснованной необходимости такого назначения.

7.7.2 Недопустимая сопутствующая терапия

Следующие группы препаратов в любой лекарственной форме не разрешались к применению в ходе исследования:

Внутримышечные или внутрисуставные инъекции глюкокортикостероидов в ходе исследования;
Применение системных или местных (включая ингаляционные) глюкокортикостероидов, иммуносупрессивных, иммуностимулирующих средств в ходе исследования, кроме препаратов исследования;
Применение H1-гистаминоблокаторов, других противоаллергических средств (включая кромоглициевую кислоту), любых местных интраназальных препаратов в ходе исследования, кроме препаратов исследования;
Любые системные или местные (в т.ч. интраназальные, офтальмологические) сосудосуживающие, противоотечные средства и/или другие препараты для лечения круглогодичного аллергического риноконъюнктивита в ходе исследования, в том числе антагонисты лейкотриеновых рецепторов, стабилизаторы мембран тучных клеток, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Прием гамма-D-глутамил-D-триптофана в течение 30 дней до скрининга.

Примечание. При возникновении у пациентов симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита в период после завершения терапии и до завершения исследования (17-47 день от визита V1), был разрешен прием препаратов группы сравнения (Кларитин®, (АО «Байер», Россия), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (Сандоз д.д., Словения), Аллергодил® капли глазные (МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия) ).

8. ПЕРЕМЕННЫЕ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

8.1. Перечень параметров эффективности

Первичными конечными точками являлись:

- Выраженность назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS (приложение 2) через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением.

Вторичными конечными точками являлись:

- Динамика выраженности назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS в каждый день применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным уровнем.

- Динамика выраженности назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале iTNSS в каждый день применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным уровнем.

- Выраженность неназальных (зуд/чувство жжения в области глаз, слезотечение, покраснение глаз, зуд в области ушей или неба) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале TNNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным значением.

- Улучшение субъективного состояния пациента по опроснику качества жизни для пациента, страдающего риноконъюнктивитом Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (miniRQLQ).

- Отсутствие рецидива симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита спустя месяц после лечения, оцененное по шкале rTNSS на визите 4.

8.2. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров эффективности

Оценка эффективности препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (производства ЗАО «Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед», Россия, держатель РУ - ООО «Триатоп», Россия) в сравнении с препаратами Кларитин®, таблетки, 10 мг (производства Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия, держатель РУ – АО «Байер», Россия), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (производства Доктор Герхард Манн Хем.-фарм. Фабрик, Германия, Аэрофарм ГмбХ, Германия, держатель РУ – Сандоз д.д., Словения) и Аллергодил®, капли глазные (производства Тубилюкс Фарма С.п.А, Италия, держатель РУ – МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия) проводилась на основании оценки выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита (ринорея, чихание, заложенность носа, зуд в носу) по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS. Также оценка эффективности исследуемого препарата/препаратов стандартной терапии проводилась на основании оценки динамики выраженности назальных симптомов по шкале iTNSS (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание); выраженности неназальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита (зуд/чувство жжения в области глаз, слезотечение, покраснение глаз, зуд в области ушей или неба), оцененной пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале TNNSS, а также субъективного состояния пациента по опроснику Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (miniRQLQ). Вторичными контрольными точками являлись проявления назальных и неназальных симптомов, необходимость обращения к врачу и приема дополнительных препаратов, а также проявления нежелательных явлений в течение 30 дней после окончания терапии.

Проверка эффективности проводилась для двустороннего 5% уровня статистической значимости.

Все порядковые и количественные данные представлены при помощи среднего, стандартного отклонения, медианы, минимума и максимума, в зависимости от типа переменной для каждой из групп. Проверка достоверности различий средних значений между группами выполнялась с использованием критерия Манна-Уитни, что обусловлено использованием ранговых величин шкал. Качественные данные представлены в виде частот или процентного отношения и проанализированы с использованием точного критерия Фишера.

Популяция эффективности состоит из 71 испытуемых, завершивших исследование согласно протоколу (per-protocol, PP): все рандомизированные субъекты, которые завершили участие в исследовании в соответствии с протоколом, включая 36 испытуемых в группе исследуемого препарата и 35 – в группе препарата сравнения. Все условия были полностью соблюдены..

8.3. Оценка безопасности и переносимости

Все испытуемые, принимавшие группы 1 (группа лечения исследуемым препаратом) и группы 2 (группа лечения препаратами стандартной терапии), были включены в оценку безопасности.

Безопасность оценивалась по возникновению и развитию нежелательных явлений (НЯ/СНЯ), регистрируемых, прежде всего, по жалобам испытуемых, а также по данным физикального осмотра и результатам лабораторного и инструментального обследования

Врач-исследователь уведомлял Спонсора о любом событии, представляющемся необычным, даже если это событие может рассматриваться как непредвиденная польза для пациента.

8.4. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров безопасности и переносимости

Наблюдение за пациентами, регистрация НЯ и определение вероятности связи НЯ / СНЯ с приемом исследуемого препарата проводились в ходе всего периода наблюдения за состоянием испытуемых. В ходе наблюдения, в соответствии с дизайном исследования, выполнялись: физикальный осмотр, определение АД, ЧСС и температуры тела (Врачом–исследователем. Все указанные процедуры были выполнены на Визите скрининга с целью получения исходных значений оцениваемых параметров.

8.5. Требования к отчетам, процедуры регистрации нежелательных явлений и интеркуррентных заболеваний и требования к информированию регуляторных органов

Одной из задач настоящего клинического исследования являлась оценка безопасности исследуемого лекарственного средства.

Наличие и степень выраженности НЯ после приема исследуемого препарата оценивалась по жалобам пациентов, данным физикального осмотра и результатам лабораторного обследования (разделы 11.1, 11.2, 11.3). При этом в ходе наблюдения за испытуемыми особо учитывались известные НЯ, связанные с применением исследуемого препарата и препаратов сравнения, и описанные в соответствующих Инструкциях по применению (раздел 8.2).

Врач-исследователь нес ответственность за уведомление Спонсора или Контрактно-исследовательскую организацию (КИО) о любом событии, представляющемся необычным, даже если это событие могло рассматриваться как непредвиденная польза для пациента.

В данном исследовании под НЯ понималось «любое неблагоприятное медицинское явление, наблюдаемое у использующего медицинский продукт пациента, которое может и не иметь причинно-следственной связи с данным видом приема препарата».

При развитии любых НЯ Врач-исследователь должен был заполнить Форму регистрации НЯ и соответствующие страницы ИРК пациента, оценить целесообразность продолжения участия пациента в исследовании.

НЯ должны были регистрироваться с момента включения пациента в исследование и до завершения исследования.

Степень тяжести НЯ устанавливалась в соответствии с нижеприведенной классификацией:

Степень 1 (легкое НЯ): нежелательное явление, легко переносимое пациентом, причиняющее минимальные неудобства и не препятствующее повседневной деятельности;
Степень 2 (НЯ средней тяжести): нежелательное явление, причиняющее дискомфорт, мешающее повседневной деятельности;
Степень 3 (тяжелое НЯ): нежелательное явление, препятствующее нормальной повседневной деятельности.

Связь НЯ с исследуемым препаратом оценивались по алгоритму Наранжо.

Алгоритм Наранжо

Степень достоверности взаимосвязи «лекарство-НЯ» по шкале Наранжо в результате ответа на 10 вышеприведенных вопросов определялась так:

Определенная 9 и более баллов

Вероятная 5–8 баллов

Возможная 1–4 балла

Сомнительная 0 баллов и меньше

При возникновении нежелательных явлений Врач-исследователь должен был предпринять и зарегистрировать свои действия в первичной документации и ИРК, к примеру, назначить дополнительные препараты (какие, в какой дозе, на какой период); назначить госпитализацию пациента и т.д.

Серьезным НЯ (СНЯ) считались НЯ, имеющее следующие признаки: привело к смерти, представляет непосредственную угрозу для жизни испытуемого, привело к госпитализации или к необходимости ее продления, привело к стойкой / выраженной утрате трудоспособности (инвалидности), привело к нарушению эмбриогенеза. При развитии СНЯ пациент должен был исключаться из исследования, но продолжать находиться под наблюдением Врача-исследователя до разрешения или стабилизации возникшего состояния, но в целом не более 1 месяца после завершения пациентом участия в клиническом исследовании.

В случае развития НЯ или СНЯ для пациента в обязательном порядке заполнялись соответствующие формы, прикладываемые к ИРК пациента.

При возникновении серьезного нежелательного явления (СНЯ) необходимо было заполнить соответствующую форму и сообщить об этом в Медицинский отдел компании ООО «МедФармПромСтандарт».

В течение 24 часов после выявления СНЯ необходимо было:

¾ сообщить по телефону: +7 (495) 740-39-42;

¾ выслать соответствующую форму по электронной почте на адрес pharmakonadzor@mphps.com. При получении значимой дополнительной информации направить ее в течение 24 часов после получения по электронной почте на адрес pharmakonadzor@mphps.com.

¾ после завершения СНЯ отправить окончательно заполненную форму по электронной почте.

Далее КИО должна была направить соответствующие уведомления о нежелательном явлении Спонсору исследования и в уполномоченные органы здравоохранения. Вся полученная впоследствии существенная дополнительная информация о нежелательном явлении должна была отправляться КИО аналогичным образом в виде последующих отчетов.

8.6. Методы и продолжительность наблюдения за субъектами после возникновения нежелательных явлений

При развитии СНЯ пациен должен был быть исключена из исследования, но находиться под наблюдением Врача-исследователя до разрешения или стабилизации возникшего состояния, но не более 1 месяца. Все НЯ должны были прослежены до их разрешения или до тех пор, пока Врач-исследователь не расценил их как «хронические» или «стабильные», или (в случае невозможности полного купирования) – еще в течение одного месяца после исключения пациента из исследования для оценки возможных отдаленных исходов.

Все пациенты с НЯ, зарегистрированными во время клинического исследования наблюдались до разрешения НЯ.

9. ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ПРЕДСТАВЛЕННОЙ ИНФОРМАЦИИ

Надлежащее проведение данного исследования в соответствии с Протоколом, принципами GCP и действующим законодательством Российской Федерации контролировалось путем мониторинга исследования.

9.1. Мониторинг исследования

До исследования

Исследователь обеспечивал монитору исследования возможность посетить исследовательский центр для оценки его соответствия требованиям Протокола. До начала исследования монитор провел визит оценки центра - инициирующий визит в исследовательский центр, чтобы убедиться, что все материалы (ИРК, исследуемый препарат и др.) были получены центром в надлежащем состоянии, и обучение исследователя и его сотрудников соблюдению процедур и требований Протокола исследования.

Во время исследования

Мониторинг исследовательского центра проводился с помощью визитов в центр, телефонных контактов и регулярной проверки ИРК с частотой, достаточной для того, чтобы оценить темпы включения пациентов, соблюдение требований Протокола исследования, полноту и точность данных, заносимых в ИРК, и возникновения НЯ. Монитор клинического исследования проводил мониторинговые визиты в соответствии с заранее определенным графиком и с достаточной частотой, позволяющей проводить верификацию данных, внесенных в ИРК, в сравнении с данными первичной документации, контроль соблюдения Протокола исследования и обращения с исследуемым препаратом. После завершения участия всех пациентов в исследовании, монитором проведен заключительный визит, чтобы разрешить все оставшиеся проблемы и согласовать отправку оставшихся материалов исследования (ИРК, исследуемого препарата и пр.) компании Спонсора.

Исследователь обеспечил монитору исследования и другим представителям Спонсора возможность:

Посещать исследовательский центр, иметь доступ в помещения, где проводится исследование, к материалам исследования.
Встречаться с членами исследовательской команды, иметь доступ к документации исследования.
Проверять правильность заполнения ИРК и проводить сверку ИРК с первичной медицинской документацией.
Контролировать соответствие хода исследования Протоколу.

Вся информация, связанная с мониторингом исследований, была строго конфиденциальной. Исследователь обязан хранить всю документацию по данному исследованию в исследовательском центре (исходные документы) в течение 15 лет после завершения исследования.

В задачи монитора исследования входило:

Проверка квалификации исследовательского центра, главного исследователя и другого персонала, проводящего исследование;
Проверка хода исследования (соответствие Протоколу и действующим нормативным требованиям;
Проверка Информационных листков пациентов с формой информированного согласия, подписанных пациентами;
Проверка условий хранения препаратов исследования;
Контроль заполнения ИРК, а также их правильного хранения в соответствии с требованиями;
Сравнение данных в первичной документации с данными, введенными в ИРК, и проверка их достоверности;
Проверка наличия всех необходимых документов в файле исследователя;
Мониторинг НЯ/СНЯ;
Информирование Спонсора о ходе исследования.

Оценка качества проведения исследования на всех этапах и соблюдения предписаний Протокола, стандартных операционных процедур, норм GCP/GLP и действующих нормативных требований проводилась в ходе периодических аудиторских проверок со стороны медицинского отдела КИО.

Требования к квалификации исследователей

Исследователи были профессионально подготовлены, имели соответствующее образование и опыт, позволявшие им принять на себя ответственность за надлежащее проведение клинического исследования. Квалификация исследователей соответствовала нормативным требованиям и была подтверждена их научной биографией (curriculum vitae) и/или другими документами, которые перед началом исследования были запрошены специалистами КИО (Приложение 9).

Исследователи детально знали, как применять исследуемый препарат в соответствии с Протоколом, текущей редакцией Брошюры исследователя, информацией о продукте и другими источниками, которые были предоставлены Спонсором. Исследователи вели список обладающих необходимой квалификацией лиц, которые по его поручению осуществляли определённую деятельность в рамках исследования (Приложение 10).

Все требования к квалификации исследователей были соблюдены.

10. СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ, УКАЗАННЫЕ В ПРОТОКОЛЕ, И ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАЗМЕРА ВЫБОРКИ

10.1. Описание статистических методов

Все рассматриваемые популяции, а также группы пациентов будут описаны методами описательной статистики. В зависимости от характера данных описательный статистический анализ включает в себя:

для количественных показателей, распределенных по нормальному закону, среднее значение, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значение, медиана;
для количественных показателей, не распределенных по нормальному закону, среднее значение, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значение, а также медиана и первый и третий квартили.
для качественных показателей или количественных показателей, принимающих только небольшое число возможных значений, абсолютную и относительную частоту встречаемости каждого из возможных значений.

При сравнении параметров до начала терапии и после терапии в одной и той же популяции или группе пациентов будут использованы следующие статистические критерии:

для количественных параметров, распределенных по нормальному закону, критерий Стьюдента для парных выборок;
для количественных параметров, не распределенных по нормальному закону, критерий Уилкоксона;
для качественных параметров, принимающих только два возможных значения, критерий Мак-Немура.

При сравнении параметров в двух исследуемых группах (группа исследуемого препарата и группа препарата сравнения) будут использованы следующие статистические критерии:

для количественных параметров, распределенных по нормальному закону, - критерий Стьюдента для двух независимых выборок;
для количественных параметров, распределенных не по нормальному закону, - критерий Манна-Уитни;
для качественных параметров – точный критерий Фишера.

Все используемые статистические критерии, используемые для сравнения критериев эффективности односторонние, для оценки безопасности – двухсторонние. Для всех используемых в статистическом анализе статистических критериев уровень значимости 0,05.

Анализ данных безопасности

Оценка НЯ, в том числе СНЯ, состояла в определении общего количества НЯ, общего количества пациентов с НЯ, количества НЯ с возможной и выше степенью связи с исследуемым препаратом/процедурой исследования и количество НЯ, потребовавших прекращения применения исследуемого препарата. Для оценки параметрических показателей дополнительно проводился анализ с применением t-теста (при соблюдении условий нормального распределения переменных) или тест Уилкоксона. Частота развития НЯ и СНЯ анализировали с применением описательной статистики, точного критерия Фишера.

10.2. Планируемое количество субъектов

Учитывая необходимость установления превосходства терапевтических эффектов исследуемого препарата будет подвергнута проверке следующая нулевая гипотеза:

Н0: ε ≤ δ, где

ε=Мо – Мс

Мо – среднее значение баллов по шкале rTNSS (reflective Total Nasal Symptom Score) в основной группе,

Мс – среднее значение баллов по шкале rTNSS (reflective Total Nasal Symptom Score) в группе сравнения,

δ - границы предела превосходства.

Альтернативной гипотезой является:

На: ε > δ

Для расчета размера выборки использовались данные публикации Ming-Tao Yang, Wang-Tso Lee, Jao-Shwann Liang, Yu-Ju Lin, Wen-Mei Fu, Chia-Chun Chen. Hyperactivity and Impulsivity in Children with Untreated Allergic Rhinitis: Corroborated by Rating Scale and Continuous Performance Test. Pediatrics and Neonatology (2014) 55, p.168-174.

Граничная вероятность ошибки первого рода [Символ] 0,05, вероятность ошибки второго рода [Символ] 0,2. Значение Z-функции для [Символ] составляет 1,64, для [Символ] - 0,84

δ = 2;

ε = 3;

σ = 2,69.

Значение стандартного отклонения баллов по шкале rTNSS для пациентов с аллергическими ринитами в возрасте старше 18 лет по данным других исследований не превышал 1,7. Для детей младше 18 лет SD составляет 2,69. Расчет проводился по максимальному значению. Предполагаемая величина различий между группами не должна быть менее 3 баллов, граница превосходства не более 2. [Ming-Tao Yang at al. Hyperactivity and Impulsivity in Children with Untreated Allergic Rhinitis: Corroborated by Rating Scale and Continuous Performance Test/ Pediatrics and Neonatology (2014) 55, 168e174; CLINICAL STUDIES NDA/Serial Number:202813/S007Treatment of Nasal Symptoms of Seasonal and Perennial Allergic Rhinitis in Patients 4 Years of Age and Older], [Kim C-H, Kim JK, Kim HJ, et al. Comparison of Intranasal Ciclesonide, Oral Levocetirizine, and Combination Treatment for Allergic Rhinitis. Allergy, Asthma & Immunology Research. 2015;7(2):158-166. doi:10.4168/aair.2015.7.2.158].

Так как для доказательства превосходства препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия) по сравнению со стандартной терапией группы пациентов одного возраста будут сравниваться попарно без проведения межгруппового сравнения при расчете размера выборки поправки на множественность сравнения не вводились. При заявленных граничных условиях, закончить исследование должно не менее чем по 32 пациента в основной и контрольной группах. Следовательно, с учетом 10% выбытия в исследование будет включено 72 пациента, которые будут разделены на две последовательности по 36 пациентов в каждой

10.3. Процедуры учета отсутствующих, не подлежащих анализу и сомнительных данных

В ходе мониторинговых визитов в клинический центр специалисты КИО провели анализ ИРК субъектов исследования на предмет отсутствия в них необходимых данных. В случае отсутствия данных в ИРК и наличия соответствующей информации в первичной документации, были сформулированы вопросы к исследователям и предписания по устранению несоответствий.

Специалист по статистике КИО и Врач-исследователь при проверке базы данных результатов исследования провели анализ на предмет наличия сомнительных, пропущенных и не подлежащих анализу данных, по результатам которого будут также сформулированы вопросы к исследователям.

Исследователи, по возможности, устраняли выявленные ошибки в ИРК и информировали об этом Главного исследователя и КИО. Если выявленные ошибки в данных было невозможно устранить после завершения участия пациентов в исследовании, в ходе статистического анализа данных проводился анализ чувствительности результирующих параметров к наличию сомнительных данных.

10.4. Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана

При необходимости, Решение об изменении отраженного в Протоколе исследования статистического плана, должно было приниматься Спонсором.

В данном исследовании изменений в первоначальном статистическом плане не произошло.

10.5. Отбор субъектов для анализа

Для проведения анализа были использованы следующие группы:

Популяция всех включенных пациентов (intent-to-treat, ITT): все рандомизированные пациенты, которым был применен исследуемый препарат/препарат сравнения и завершившие визит оценки параметров эффективности (не менее 36 пациентов в каждой группе).
Популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (per-protocol, PP): все рандомизированные субъекты, которые завершили участие в исследовании в соответствии с протоколом, включая не менее 32 пациентов в группах исследуемого препарата/препарата сравнения в соответствии с протоколом и наличия параметров оценки первичных конечных точек.
Популяция эффективности: анализ параметров эффективности будет проведен в популяции PP.
Популяция безопасности (safety): все рандомизированные субъекты, которым был применен исследуемый препарат/препарат сравнения и завершившие визит оценки параметров безопасности (популяции ITT и PP).

11. ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ

11.1. Распределение пациентов

После скрининга в исследование было включено 72 пациента с диагнозом круглогодичный аллергический риноконъюнктивит средней степени тяжести. Половина испытуемых, группа 1, (36 человек) получали исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (производства ЗАО «Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед», Россия, держатель РУ - ООО «Триатоп», Россия). Группу сравнения 2, составили 36 пациентов, принимавшие препараты Кларитин®, таблетки, 10 мг (производства Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия, держатель РУ – АО «Байер», Россия), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (производства Доктор Герхард Манн Хем.-фарм. Фабрик, Германия, Аэрофарм ГмбХ, Германия, держатель РУ – Сандоз д.д., Словения) и Аллергодил®, капли глазные (производства Тубилюкс Фарма С.п.А, Италия, держатель РУ – МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия). Завершили исследование все испытуемые, кроме пациентки под номером 46 в группе сравнения. Причина выбытия – прием препарата из группы запрещенной терапии.

В группу сравнения вошли пациенты, средний возраст которых составил 42.5 года (от 20 до 64 лет). В основной группе эти показатели колебались от 19 до 65 лет (в среднем 40.58 лет). Средний вес составил 71 и 71.2 килограммов соответственно. Достоверных отклонений по демографическим показателям между группами выявлено не было. По количеству пациентов, имеющих сопутствующие заболевания, значимых различий не выявлено, также значимых различий не выявлено по проводившейся предшествующей и сопутствующей терапии.

11.2. Отклонения от протокола

Отклонения от протокола выявлено не было. Незначительные изменения показателей крови и мочи, отличающиеся от нормы, были расценены, как клинически не значимые. Взаимосвязи с приемом контрольного и исследуемого препаратов не выявлено.

12. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

Оценка эффективности препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (производства ЗАО «Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед», Россия, держатель РУ - ООО «Триатоп», Россия) и препаратов сравнения: Кларитин®, таблетки, 10 мг (производства Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия, держатель РУ – АО «Байер», Россия), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (производства Доктор Герхард Манн Хем.-фарм. Фабрик, Германия, Аэрофарм ГмбХ, Германия, держатель РУ – Сандоз д.д., Словения) и Аллергодил®, капли глазные (производства Тубилюкс Фарма С.п.А, Италия, держатель РУ – МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия), проводилась на основании оценки выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита (ринорея, чихание, заложенность носа, зуд в носу) по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS. Также оценка эффективности исследуемого препарата/препаратов стандартной терапии проводилась на основании оценки динамики выраженности назальных симптомов по шкале iTNSS (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание); выраженности неназальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита (зуд/чувство жжения в области глаз, слезотечение, покраснение глаз, зуд в области ушей или неба), оцененной пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале TNNSS, а также субъективного состояния пациента по опроснику Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (miniRQLQ). Вторичными контрольными точками являлись проявления назальных и неназальных симптомов, необходимость обращения к врачу и приема дополнительных препаратов, а также проявления нежелательных явлений в течение 30 дней после окончания терапии.

Проверка эффективности проводилась для двустороннего 5% уровня статистической значимости.

12.1. Совокупности данных, подлежащие анализу

Популяция для статистического анализа

12.2. Общие положения

Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения RStudio и баз данных, составленных в Microsoft Office Excel.

12.2.1. Демографические и другие исходные характеристики

12.2.2. Клинически значимые заболевания в прошлом

Клинически значимые (по мнению исследователя) заболевания, на протяжении последних 12 месяцев отображены в таблицах 2.3 и 2.4.

12.2.3. Информация о предшествующей и сопутствующей терапии

Предшествующая и сопутствующая терапия отсутствовала.

13. РЕЗУЛЬТАТЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ

13.1. Первичные конечные точки

Анализ выраженности назальных симптомов, оцененной пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS (приложение 2) через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением показал отсутствие значимых различий между группами (p-value = 0.6708). Тем не менее, усредненные показатели в основной группе были незначительно ниже, чем в группе сравнения (рис.1). Выраженность симптомов по усредненному показателю по всем параметрам шкалы rTNSS во время 4 визита была достоверно ниже как в основной группе (p-value = 1.059e-13), так и в группе сравнения (p-value = 4.311e-13). По каждому индивидуальному параметру в обеих группах показатели шкалы rTNSS также были достоверны ниже (p-value < 0.05) во время визита 4, чем во время скрининга.

13.2. Вторичные конечные точки

При анализе усредненных показателей по всем параметрам каждой из шкал для основной группы и группы сравнения на этапе скрининга не было выявлено достоверных отличий между группами.
При анализе дневников пациентов выявлено значимое различие по показателю ринорея как шкалы iTNSS (p-value = 0.01401) так и шкалы rTNSS (p-value = 0.00275) и по показателю зуд в носу по шкале rTNSS (p-value = 0.01547) – пациенты из основной группы оценивали данный показатель как менее выраженный, чем пациенты из группы сравнения.
Усредненные показатели по шкале MiniRQLQ в целом в основной группе были незначительно ниже, чем в группе сравнения (рис. 11).
В ходе терапии были выявлены значимые различия (p-value = 0.02557) на визите 4 по показателю сон (трудности с засыпанием или отсутствие комфортного крепкого сна) – пациенты основной группы ставили более низкие баллы по шкале MiniRQLQ и таким образом оценивали качество сна выше.
Анализ дневников показал, что в течение всего периода наблюдения (30 суток) по окончании терапии наблюдалась тенденция среди пациентов группы сравнения чаще отмечать проявление неназальных симптомов, а также требовать дополнительных препаратов.

13.3. Заключение об эффективности

В результате проведённого исследования препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (производства ЗАО «Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед», Россия, держатель РУ - ООО «Триатоп», Россия) проявил себя как эффективный в сравнении с препаратами Кларитин®, таблетки, 10 мг (производства Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия, держатель РУ – АО «Байер», Россия), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (производства Доктор Герхард Манн Хем.-фарм. Фабрик, Германия, Аэрофарм ГмбХ, Германия, держатель РУ – Сандоз д.д., Словения) и Аллергодил®, капли глазные (производства Тубилюкс Фарма С.п.А, Италия, держатель РУ – МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия)

14. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Все испытуемые группы 1 (группа лечения исследуемым препаратом) и группы 2 (группа лечения препаратами стандартной терапии), были включены в оценку безопасности.

14.1. Общее состояние при физикальном обследовании

Состояние здоровья испытуемых оценивалось на основании объективных данных обследования на этапе скрининга, на 1 и 3 визитах исследования в соответствии с Протоколом исследования. В обеих группах были выявлены пациенты, имеющие отклонения дыхательной системы, кожных покровов и видимых слизистых оболочек. Различий между группами по данным показателям не выявлено (по показателю отклонения кожных покровов и видимых слизистых оболочек p-value = 0.7119, по показателю отклонения дыхательной системы p-value = 1).

14.2. Основные жизненно важные показатели

Состояние здоровья испытуемых оценивалось на основании объективных данных обследования на этапе скрининга, на 1 и 3 визитах исследования в соответствии с Протоколом исследования. Основные жизненные показатели (температура тела, ЧДД и ЧСС) регистрировались в соответствии со схемой исследования на этапе скрининга, на 1 и 3 визитах исследования в соответствии с Протоколом исследования.

14.3. Летальные исходы и прочие серьезные нежелательные явления

Серьезные нежелательные явления и летальные исходы в данном исследовании не зарегистрированы.

Смертельные случаи не наблюдались.

14.4. Нежелательные явления и побочные реакции

Были выявлены нежелательные явления, связанные с приемом препаратов как в основной группе, так и в группе сравнения. Сравнение частот встречаемости нежелательных явлений, связанных с приемом препаратов на протяжении всего исследования не выявило различий между группами (p-value = 1).

14.5. Оценка лабораторных показателей

В результате проведения контроля жизненно важных показателей, анализов крови и мочи не обнаружено клинически значимых отклонений от нормы.

14.6. Заключение о безопасности

1. Анализ безопасности проводился для 72 испытуемых по 36 человека в контрольной и опытной группах.

2. На четвертом визите из второй группы выбыла 1 пациентка (рандомизационный номер 46) так как приняла препарат из группы запрещенной терапии.

3. В результате проведения контроля жизненно важных показателей, анализов крови и мочи не обнаружено клинически значимых отклонений от нормы.

4. Количество лейкоцитов до начала исследования в группе 1 оказалось достоверно ниже (p-value = 0.04832). На Визите 3 у пациентов, принимавших Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза, значения показателя скорости оседания эритроцитов оказались достоверно ниже, чем у контрольной группы (p-value = 0.04063). Данные различия укладывались в пределы нормы в обеих группах и были расценены, как клинически не значимые. По всем прочим жизненно важным показателям, параметрам анализов крови и мочи статистически достоверных различий между группами выявлено не было.

5. Сравнение частот встречаемости жалоб, связанных с аллергическим риноконъюнктивитом, на этапе скрининга и на протяжении всего исследования не выявило различий между группами (p-value = 1 и p-value = 0.3648 соответственно).

6. Сравнение частот встречаемости нежелательных явлений, связанных с приемом препаратов на протяжении всего исследования не выявило различий между группами (p-value = 1).

В результате проведённого исследования препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (производства ЗАО «Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед», Россия, держатель РУ - ООО «Триатоп», Россия) проявил себя не менее безопасный в сравнении с препаратами Кларитин®, таблетки, 10 мг (производства Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия, держатель РУ – АО «Байер», Россия), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (производства Доктор Герхард Манн Хем.-фарм. Фабрик, Германия, Аэрофарм ГмбХ, Германия, держатель РУ – Сандоз д.д., Словения) и Аллергодил®, капли глазные (производства Тубилюкс Фарма С.п.А, Италия, держатель РУ – МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия)

15. ОБСУЖДЕНИЕ И ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клиническое исследование «Открытое сравнительное многоцентровое проспективное рандомизированное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом», проходившее в Российской Федерации в период с 26.02.2018 г. по ХХ.ХХ.2018 г., проведено в соответствии с Протоколом клинического исследования, соответствующими требованиями Российского законодательства и международными правилами проведения клинических исследований (ICH GCP).

В ходе исследования проведена оценка эффективности, безопасности и переносимости препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом

Результаты проведенного исследования показали, что:

Анализ безопасности проводился для 72 испытуемых по 36 человека в контрольной и опытной группах.
На четвертом визите из второй группы выбыла 1 пациентка (рандомизационный номер 46) так как приняла препарат из группы запрещенной терапии.
В результате проведения контроля жизненно важных показателей, анализов крови и мочи не обнаружено клинически значимых отклонений от нормы.
Количество лейкоцитов до начала исследования в группе 1 оказалось достоверно ниже (p-value = 0.04832). На Визите 3 у пациентов, принимавших Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза, значения показателя скорости оседания эритроцитов оказались достоверно ниже, чем у контрольной группы (p-value = 0.04063). Данные различия укладывались в пределы нормы в обеих группах и были расценены, как клинически не значимые. По всем прочим жизненно важным показателям, параметрам анализов крови и мочи статистически достоверных различий между группами выявлено не было.
Сравнение частот встречаемости жалоб, связанных с аллергическим риноконъюнктивитом, на этапе скрининга и на протяжении всего исследования не выявило различий между группами (p-value = 1 и p-value = 0.3648 соответственно).

7. Анализ выраженности назальных симптомов, оцененной пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS (приложение 2) через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением показал отсутствие значимых различий между группами (p-value = 0.6708).

8. Усредненные показатели в основной группе были незначительно ниже, чем в группе сравнения (рис.1).

9. Выраженность симптомов по усредненному показателю по всем параметрам шкалы rTNSS во время 4 визита была достоверно ниже как в основной группе (p-value = 1.059e-13), так и в группе сравнения (p-value = 4.311e-13).

10. По каждому индивидуальному параметру в обеих группах показатели шкалы rTNSS также были достоверны ниже (p-value < 0.05) во время визита 4, чем во время скрининга.

11. При анализе усредненных показателей по всем параметрам каждой из шкал для основной группы и группы сравнения на этапе скрининга не было выявлено достоверных отличий между группами.

12. При анализе дневников пациентов выявлено значимое различие по показателю ринорея как шкалы iTNSS (p-value = 0.01401) так и шкалы rTNSS (p-value = 0.00275) и по показателю зуд в носу по шкале rTNSS (p-value = 0.01547) – пациенты из основной группы оценивали данный показатель как менее выраженный, чем пациенты из группы сравнения.

13. Усредненные показатели по шкале MiniRQLQ в целом в основной группе были незначительно ниже, чем в группе сравнения (рис. 11).

14. В ходе терапии были выявлены значимые различия (p-value = 0.02557) на визите 4 по показателю сон (трудности с засыпанием или отсутствие комфортного крепкого сна) – пациенты основной группы ставили более низкие баллы по шкале MiniRQLQ и таким образом оценивали качество сна выше.

15. Анализ дневников показал, что в течение всего периода наблюдения (30 суток) по окончании терапии наблюдалась тенденция среди пациентов группы сравнения чаще отмечать проявление неназальных симптомов, а также требовать дополнительных препаратов.

В результате проведённого анализа был сделан вывод, что препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (производства ЗАО «Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед», Россия, держатель РУ - ООО «Триатоп», Россия) в целом проявил себя как не менее эффективный, а также показал более длительный терапевтический эффект после прекращения лечения по сравнению с препаратами Кларитин®, таблетки, 10 мг (производства Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия, держатель РУ – АО «Байер», Россия), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (производства Доктор Герхард Манн Хем.-фарм. Фабрик, Германия, Аэрофарм ГмбХ, Германия, держатель РУ – Сандоз д.д., Словения) и Аллергодил®, капли глазные (производства Тубилюкс Фарма С.п.А, Италия, держатель РУ – МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия).

В результате проведённого анализа был сделан вывод о сходном профиле безопасности и переносимости препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (производства ЗАО «Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед», Россия, держатель РУ - ООО «Триатоп», Россия) по сравнению с препаратами Кларитин®, таблетки, 10 мг (производства Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия, держатель РУ – АО «Байер», Россия), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (производства Доктор Герхард Манн Хем.-фарм. Фабрик, Германия, Аэрофарм ГмбХ, Германия, держатель РУ – Сандоз д.д., Словения) и Аллергодил®, капли глазные (производства Тубилюкс Фарма С.п.А, Италия, держатель РУ – МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия).

Данный отчет подготовлен для предоставления в Министерство здравоохранения
Российской Федерации.

В данном разделе информация предназначена исключительно для специалистов в области здравоохранения – медицинских и фармацевтических работников.

Вы являетесь медицинским специалистом?