Типрессин - новая технология в лечении и профилактике заболеваний аллергического спектра

Эпидемиология аллергического ринита

• Больные аллергическим ринитом (АР) составляют  23–30 % населения Западной Европы и 12–30 % населения США.

• Согласно окончательным результатам III фазы программы ISAAC, опубликованным в 2009 г. и включавшим более 1 млн детей в возрасте 6–14 лет из всех регионов земного шара, средняя встречаемость симптомов АРК у детей 13–14 лет составила 31,7 %.

• В различных регионах России, распространенность аллергических заболеваний колеблется от 3,3 до 35 % и в среднем составляет 16,5 %.

• Наивысшая заболеваемость поллинозом отмечается в Северо-Кавказском и Поволжском регионах, на Урале и в Сибири, где в некоторых городах эта форма ринита составляет до 80 % всех аллергических болезней. Высокая распространенность сезонного АРК отмечена в Краснодарском и Ставропольском краях, где большинство случаев связано с аллергией к сорному растению амброзии. Высокие цифры распространенности АРК дало исследование, проведенное в Новосибирске. Оно показало, что в условиях крупного промышленного города симптомы АРК отмечали 33,6 % анкетированных детей и подростков.

Долгосрочные наблюдения в Германии и Швеции показали, что распространенность аллергических заболеваний удваивается каждые 10 лет.

АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНОКОНЪЮНКТИВИТ

(клинические рекомендации)

Под редакцией А. С. Лопатина

МОСКВА · 2015

Методы терапии АР и НП

Избегание аллергена, вызывающего аллергическую реакцию. В большинстве случаев у пациентов удается идентифицировать такой аллерген, однако его полное избегание далеко не всегда представляется возможным: домашняя пыль может оседать на различных бытовых предметах, мебели, матрасе и при их использовании подниматься в воздух, ограничивая полезность фильтрующих приборов.

Антиген специфическая иммунотерапия, подразумевает серию контактов со специфическим аллергеном (подкожное, сублингвальное введение) после предшествующего определения сенситивности к нему для повышения порога возникновения симптомов АР. Однако в связи с потенциально угрожающими жизни побочными эффектами специфическую иммунотерапию следует проводить с особой осторожностью и только в тех случаях, когда контроля заболевания не удалось достичь другими способами (Naclerio R.M., 1991). На сегодняшний день этот подход активно развивается в сторону поиска новых технологий для минимизации системных побочных реакций, поскольку иммунотерапия остается единственным видом лечения, модифицирующим течение аллергических заболеваний (Brehler R. et al., 2013).

Фармакотерапия для контроля симптомов заболевания:

Согласно руководству Британского сообщества по аллергии и клинической иммунологии (British Society for Allergy and Clinical Immunology), к таким препаратам относят блокаторы H1— гистаминовых рецепторов, топические и системные кортикостероиды, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, топические антихолинергические препараты (ипратропия бромид), интраназальные деконгестанты (α1— и α2— адреномиметики) и антииммуноглобулин-Е (Scadding G.K. et al., 2008).

Топические интраназальные кортикостероиды

Бесконтрольное применение интраназальных кортикостероидов, часто отмечаемое среди пациентов с АР и НП, ассоциировано с рядом неблагоприятных эффектов.

Специальная комиссия Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology), а также Американского колледжа аллергии, астмы и иммунологии (American College of Allergy, Asthma and Immunology) провела обзор литературы с целью оценки частоты и тяжести побочных эффектов, связанных с применением интраназальных кортикостероидов. Литературный поиск сфокусировали на 5 основных областях: влияние на рост, состояние костной ткани, активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, глазные и локальные эффекты.

Результаты показали повышенный риск резорбции кости, остановки роста и повышение внутриглазного давления.

Комиссия пришла к выводу, что данную группу препаратов следует применять только по назначению врача, отпускать по рецепту, а пациента необходимо информировать о возможных побочных эффектах (Bielory L. et al., 2006).

Расчет размера рынка в терминах пациентской модели

Сравнительная характеристика лекарственных средств для лечения риноконъюнктивита по эффективности воздействия на различные симптомы

• Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессивное средство
• Ингибирует реакции гуморального и клеточного иммунитета – контролирует избыточную активность базофилов, эозинофилов, лимфоцитов (гранулоциты CD34)
• Угнетает спонтанную выработку ФНОα
• Усиливает выработку интерлейкина 7 (ИЛ-7)
• Не влияет на выработку интерлейкина 1 (ИЛ-1).

Показания к применению

Монотерапия, так и в комплексном лечении и профилактике рецидивов:

Собственные данные экспериментальных исследований (Россия и Канада)

• Характер действия Типрессина на разных уровнях  гемопоэза и адаптивного иммунного ответа
• Выделение мишеней, которые определяют механизм воздействия и  расширяют перспективы   применения препарата
• 
  

Экспериментальное исследование Типрессина в Канаде (Code Apo805K1)

• In vitro и in vivo исследование популяции гемопоэтических стволовых клеток (CD34+ cells)
• In vivo исследование влияния на течение атопического дерматита у трансгенных мышей mice
• In vivo исследование препарата в экспериментальной модели астмы

γ-D-глутамил-D-триптофан

Подходы к пониманию механизма действия 

1. Стимулирует пролиферацию CD34+ клеток и их дифференциацию в гранулоциты
2. Ингибирует миграцию CD34+ и усиливает адгезию CD34+клеток к межклеточному матриксу
3. Увеличивает процент гранулоцитов в костном мозге, не влияя на развитие других ростков гемопоэза;
4. Уменьшает эпидермальную гиперплазию в пораженных участках кожи

  Концентрация 3H-Типрессина в органах и тканях мышей после однократной инъекции (в/м) 1 мг (850 mCi)/kg.

Орган, ткань	Время после  инъекции 3H-Тимодепрессина (часы)
	0.083	0.25	0.5	1.0	3.0	5.0	24.0	72.0
Кровь	47	50	34	18	6	5	3	0.7
Плазма	75	75	54	26	7	6	4	0.7
Костный мозг	300	475	250	162	112	125	75	30
Почки	90	170	120	63	20	15	6	1
Печень	24	55	43	25	10	6.5	4	0.6
Лимфоузлы	15	30	15	12	4	4	3	1
Тимус	14	25	17	9	5	4	3	1
Селезенка	12	22	15	9	6	6	4	1
Мозг	6	6	6	6	4	3	3	1

Типрессин: клеточные мишени

• Основной мишенью Типрессина является популяция костномозговых предшественников  гемопоэза (CD34+ клетки).
• Популяция CD34+ клеток составляет от 1 до 5% ядросодержащих клеточных элементов костного мозга.
• Антиген CD34 экспрессируется на стволовых кроветворных клетках, ранних кроветворных клетках-предшественниках, эндотелии сосудов, эмбриональных фибробластах, некоторых клетках нервной и мезенхимальной ткани.
• На поверхностных мембранах зрелых клеток костного мозга и крови антиген CD34 не обнаруживается.
• В настоящее время антиген CD34 признан одним из важнейших маркеров полипотентной гемопоэтической стволовой клетки.

Типрессин усиливает адгезию костномозговых предшественников гемопоэза (CD34+) к фибронектину






* P<0.05; ** P<0.01

1 – контроль

2 – SDF (стромальный фактор адгезии)

3 – ТД

4 – SDF + ТД

γ-D-глутамил-D-триптофан

ингибирует миграцию эозинофилов в межклеточный матрикс



Apo805K1 уменьшает количество эозинофилов в модели Атопического дерматита у трансгенных мышей

*,  p<0.01
§,  p<0.0001

Apo805K1 уменьшает количество гранулоцитов в периферических лимфоузлах Атопического дерматита у трансгенных мышей

 



   



Типрессин ингибирует миграцию эозинофилов в межклеточный матрикс

γ-D-глутамил-D-триптофан



значительно уменьшает гиперплазию эпидермиса у трансгенных мышей с атопическим дерматитом







Результаты  исследования биоптатов пациентов

Подавление воспаления и восстановление нормального эпидермиса после 28 дней применения γ-D-глутамил-D-триптофан




Бронхиальная астма и Атопический Риноконъюнктивит – специфическая коморбидность

• АРК диагностируется у 80–90 % больных БА.
• Астмой страдает 38–40 % пациентов с АРК. Астма выявляется у 13,4 % больных с
• Симптомами круглогодичного АРК, в то время как у лиц без проявлений риноконъюнктивита этот показатель составляет лишь 3,8 %.
• Ринит считается фактором риска формирования БА и предшествует ее развитию в 32–64 % случаев.

АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНОКОНЪЮНКТИВИТ

(клинические рекомендации)

Под редакцией А. С. Лопатина

МОСКВА · 2015

Histopathology of lung from asthma mice – 10x



Mouse Lung tissue (Asthmatic mice treated with Apo805 - ТД) stained with Apo805 monoclonal Antibody (P2C7)



Применение Типрессина при лечении атопического дерматита




  
Больной И., 14 лет

Диагноз: Атопический дерматит,

Диссеминованная форма, гиперергический тип течения

До лечения



Больной И., 14 лет

Диагноз: Атопический дерматит,

Диссеминованная форма, гиперергический тип течения

После лечения

Лечение экземы






Сравнение методов введения Типрессина:
биодоступность спрея сравнима с инъекциями

Биодоступность не менее 90%
Максимальная концентрация (Cmax) в системном кровотоке через 5 минут, в органах и тканях – через 15 минут
В костном мозге и печени Cmax превышает таковую в крови в 9,5 и 3,45 раза соответственно
В плазме Cmax  выше в 1,5 раза (т.е. Типрессин преимущественно накапливается в плазме, а не в форменных элементах крови)

Метаболизм на 70% в печени
Период полувыведения около 14 ч
Полностью выводится в течение 24 ч и не накапливается в организме
Экскреция с мочой (55-59%), с калом (13-19%)



Типрессин: заключение по результатам исследований

• Препарат не влияет на Т-клетки селезенки и лимфатического узла, В-клетки, тучные клетки, моноциты и макрофаги
• Типрессин оказывает влияние на гранулоциты, особенно эозинофилы у мышей с атопическим дерматитом (AT-DERM), и не влияет на нормальных животных
• Типрессин обладает способностью уменьшать количество гранулоцитов (эозинофилов) в селезенке и лимфатических узлах и моноцитах в периферической крови трансгенных AT-DERM мышей
• Типрессин полностью разрешал или уменьшал гиперплазию эпидермиса у 60% мышей AT-DERM

Регистрационное клиническое исследование 3 фаза

Открытое сравнительное многоцентровое проспективное рандомизированное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом

Критерии включения

• Пациенты обоих полов в возрасте 18-65 лет;
• Наличие добровольно подписанного Информированного согласия
• Подтвержденный диагноз «Круглогодичный аллергический риноконъюнктивит средней степени тяжести» в анамнезе на момент скрининга
• Документально подтверждённые положительные кожные пробы или анализы крови на аллергены (бытовые, эпидермальные, грибковые и пыльцевые) должны быть выполнены в течение 12 месяцев до включения в исследование;
• Наличие симптомов со стороны глаз: сумма баллов при оценке по шкале TNNSS не менее 2 баллов;
• Наличие симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита (ринорея, чихание, заложенность носа, зуд в носу): сумма баллов
  при оценке по шкале TNSS не менее 6 баллов, при этом оценка заложенности носа – не менее 2 баллов;
• Продолжительность 2-х и более симптомов более 4-х дней в неделю или более 4-х недель в году в течение 2-х лет до визита скрининга;
• Способность пациента к адекватному сотрудничеству;
• Отрицательный тест на беременность;
• Добровольцы должны быть согласны использовать двойные барьерные методы контрацепции на протяжении всего исследования и до его окончания, а также в течение 2-х месяцев после завершения исследования

Критерии исключения

• Повышенная чувствительность к любому компоненту исследуемого препарата/препаратов стандартной терапии.
• Противопоказания к применению гамма-D-глутамил-D-триптофана
• Повышенная чувствительность к гамма-D-глутамил-D-триптофану
• Инфекционные
• заболевания (бактериальные, грибковые, протозойные, вирусные (ВИЧ, гепатит B и С, сифилис) в острой фазе
• Неконтролируемая артериальная гипертензия
3. Противопоказания к применению лоратадина:
• Повышенная чувствительность к лоратадину и/или любым другим компонентам препарата
• Нарушение переносимости галактозы
• Недостаточность лактазы Лаппа
• Мальабсорбция глюкозы-галактозы
4. Противопоказания к применению кромоглициевой кислоты:
Повышенная чувствительность к кромоглициевой кислоте и/или
любым другим компонентам препарата
5. Противопоказания к применению азеластина:

• Повышенная чувствительность к азеластину и/или любым другим компонентам препарата
• Проведение аллерген специфической иммунотерапии (АСИТ) причинно-значимым аллергеном в анамнезе
6. Неаллергический ринит
7. Острый или хронический синусит
8. Пациенты с бронхиальной астмой средней и тяжелой степени, пациенты с бронхиальной астмой легкой степени тяжести, получающие терапию глюкокортикостероидами  и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов
9. Применение следующих лекарственных препаратов, за недостаточный период времени до начала исследования, который обеспечивает их полное вымывание из организма пациента:
• Местные ГКС (2 месяца до начала исследования)
• Системные ГКС (3 месяца до начала исследования)
• Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (1 месяц)
• Интраназальные препараты кромоглициевой кислоты (2 недели)
• Интраназальные или системные деконгестанты (3 дня)
• Цетиризин, фексофенадин, лоратадин, дезлоратадин, гидроксизин (5 дней)
• Интраназальные антигистаминные препараты (3 дня)
• Другие системные антигистаминные препараты (5 дней)
10. Оперативное вмешательство или травма носа с повреждением слизистой оболочки носовой полости менее чем за 3 месяца до визита скрининга, пациенты с заболеваниями полости носа или носовых пазух: острые и хронические синуситы, эрозии и язвы слизистой оболочки носа, искривление носовой перегородки с клинически выраженным затруднением дыхания, выраженные носовые полипы и другие анатомически значимые дефекты, повторные носовые кровотечения в анамнезе
11. Инфекции верхних дыхательных путей или любые другие не леченные инфекционные заболевания в течение 30 дней до включения в исследование
12. Глаукома, катаракта, герпетическая инфекция глаз или любое другое заболевание глаз, не являющееся симптомом круглогодичного аллергического риноконъюнктивита (в анамнезе)
13. Пациенты, которые подверглись риску заражения ветряной оспой или корью
14. Постоянное использование лекарственных препаратов, которые могут повлиять на оценку эффективности терапии
15. Беременность, период лактации, а также отсутствие адекватной контрацепции и/или желание забеременеть
16. Активный туберкулез, муковисцидоз, системные заболевания соединительной ткани, онкологические процессы любой локализации
17. Тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания (любые заболевания или состояния, которые угрожают жизни пациента или ухудшают прогноз пациента, а также делают невозможным проведение клинического исследования)
18. Наличие психического заболевания, не позволяющего проводить оценку проводимой терапии
19. Алкоголизм и наркомания в настоящее время, либо в анамнезе
20. Отсутствие готовности пациента к сотрудничеству, некомплаентность пациента
21. Участие пациента в любом другом клиническом исследовании в последние 30 дней
22. Пациенты, планировавшие пребывание в стационаре в период проведения исследования
23. Пациенты, планировавшие поездки за пределы региона более 2-х дней подряд или более 3-х дней в общей сложности

 
Дизайн исследования

 72 пациента, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом:  

1 группа (основная)

36 пациентов, которым был назначен исследуемый препарат Тимодепрессин, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза:

• интраназально, в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (1-й курс),
• далее – перерыв 2 дня,
• далее – в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (2-й курс)

2 группа (сравнения)

36 пациентов, которым были
назначены  препараты стандартной терапии:

• Кларитин®, таблетки 10 мг, (по 1 таблетке в течение 16 дней),
• Кромогексал®, спрей назальный дозированный, (по 1 дозе 4 раза в день в течение 16 дней),
• Аллергодил®, (по 1 капле в каждый глаз 2 раза в течение 16 дней





Первичная конечная точка

Выраженность назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением Первичная конечная точка Выраженность назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением

Эффективность в первичной точке

Анализ выраженности назальных симптомов, оцененной пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением показал статистически значимое превосходство группы исследуемого препарата перед группой сравнения (p-value = 0.0324)

Вторичные конечные точки

• Динамика выраженности назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов, оцененная пациентом по 4-балльным рейтинговым шкалам rTNSS и iTNSS в каждый день применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным уровнем§Выраженность неназальных (зуд/чувство жжения в области глаз, слезотечение, покраснение глаз, зуд в области ушей или неба) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале TNNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным значением
• Улучшение субъективного состояния пациента по опроснику качества жизни для пациента, страдающего риноконъюнктивитом Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (miniRQLQ) через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением
• Отсутствие рецидива симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита в течение 30 дней после прекращения терапии, оцененное по шкале rTNSS

Эффективность во вторичных точках

• При анализе усредненных показателей по всем параметрам каждой из шкал для основной группы и группы сравнения на этапе скрининга не было выявлено достоверных отличий между группами При анализе дневников пациентов выявлено значимое различие по показателю «ринорея» как шкалы iTNSS (p-value = 0.01401) так и шкалы rTNSS (p-value = 0.00275) и по показателю «зуд в носу» по шкале rTNSS (p-value = 0.01547) – пациенты из основной группы оценивали данный показатель как менее выраженный, чем пациенты из группы сравнения Усредненные показатели по шкале MiniRQLQ в основной группе были незначительно ниже, чем в группе сравнения В ходе терапии были выявлены значимые различия (p-value = 0.02557) по показателю «сон» – пациенты основной группы оценивали качество сна выше.
• Анализ дневников показал, что в течение всего периода наблюдения по окончании терапии (30 суток) среди пациентов группы сравнения чаще отмечались проявления неназальных симптомов, а также требовались дополнительные препараты

Динамика показателей шкалы rTNSS Российский патент 2017 г. по МПК A61K38/05 A61P37/08 



Российский патент 2017 г. по МПК A61K38/05 A61P37/08