ТИПРЕССИН механизм и мишени

ТИПРЕССИН

лечение и профилактика заболеваний аллергического спектра

Активное вещество
Гамма-D-глутамил-D-триптофана натриевая соль		5,0 г
Вспомогательные вещества
Натрия хлорид	9,0 г
Бензалкония хлорид	0,1 г
1 М раствор натрия гидроксида	до рН 6,0-8,5
Вода очищенная	до 1,0 л

Типрессин (ТП)

Иммунокорректор с высокой безопасностью и эффективностью

(γ-D-глутамил-D-триптофана натриевая соль)
Разрешен с 2008 года у взрослых и детей с 2-летнего возраста как в монотерапии, так и в комплексном лечении и профилактике рецидивов различных аутоиммунных заболеваний.
Рекомендуемая доза ТП очень низкая и составляет всего 10 мкг на 1 кг массы тела в сутки. Препарат вводят интраназально или подкожно.
Терапевтический потенциал ТП очень большой – доза может быть увеличена в 10 и более раз без каких-либо токсических проявлений.
Свойства препарата были подробно изучены экспериментально во всех аспектах. ТП снижает пролиферацию клонов лимфоцитов, действующих в период происходящей реакции и подавляет их активность, не затрагивая покоящуюся массу иммунокомпетентных клеток, таким образом не подавляя общий иммунитет. 

Типрессин

Механизм действия:

Подавление клеток CD34+

Регуляторный статус:

Разрешен c 2008 г.

 Аллергия, иммунологические механизмы возникновения реакции

АЛЛЕРГИЯ (allergia; греч. allos другой + ergon действие) — повышенная чувствительность организма к воздействию некоторых факторов окружающей среды (химических веществ, микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, пищевых продуктов и др.), называемых аллергенами. Аллергия – это реакция гиперчувствительности, запускаемая иммунологическими механизмами.
Аллергия может быть антитело- или клеточно-опосредованной. У большинства пациентов антитело, типично отвечающее за аллергическую реакцию, принадлежит к IgE-изотипу, и про этих пациентов можно сказать, что они страдают от IgE-опосредованной аллергии или атопии
Выявлено более 20 генов-кандидатов, вызывающих возникновение гиперчувствительности атопического типа. С практической точки зрения, важен факт, что гены, определяющие бронхиальную гиперреактивность и механизмы атопических реакций различны, следовательно, даже тяжелое течение атопического дерматита (АД) не всегда приводит к развитию бронхиальной астмы (БА). Отмечают также, что существуют отдельные гены-кандидаты, ответственные только за назальные симптомы при аллергическом рините (АР).
Возникновение аллергии в первую очередь связано с нарушением баланса между Th1 и Th2 хелперами.

Классификация типов аллергических реакций

Аллергическая реакция I типа (реакция немедленного типа, реагиновый, анафилактический, атопический тип). Она развивается с образованием АТ, относящихся к классу IgE и lgG4, которые фиксируются на тучных клетках и базофилах. При их соединении с аллергеном из этих клеток выделяются медиаторы: гистамин, гепарин, серотонин, тромбоцитактивирующий фактор, простагландины, лейкотриены и др., определяющие клинику аллергической реакции немедленного типа. После контакта со специфическим аллергеном клинические проявления реакции возникают через 15-20 мин.
Аллергическая реакция II типа (цитотоксический тип). Тип характеризуется тем, что AT образуются к клеткам тканей и представлены IgG и IgM. Этот тип реакции вызывается только AT, способными активизировать комплемент. AT соединяются с видоизмененными клетками организма, что приводит к реакции активации комплемента, который также вызывает повреждение и разрушение клеток с последующим фагоцитозом и удалением их. Именно по цитотоксическому типу происходит развитие лекарственной аллергии.
Аллергическая реакция III типа (повреждение тканей иммунными комплексами - тип Артюса, иммунокомплексный тип). Возникает в результате образования циркулирующих иммунных комплексов, в состав которых входят IgG и IgM. AT этого класса называют преципитирующими, так как они образуют преципитат при соединении с АГ. Этот тип реакции является ведущим в развитии сывороточной болезни, аллергических альвеолитов, лекарственной и пищевой аллергии, при ряде аутоаллергических заболеваний (СКВ, ревматоидный артрит и др.).
Аллергическая реакция IV типа, или аллергическая реакция замедленного типа (гиперчувствительность замедленного типа, клеточная гиперчувствительность).

К аллергии чаще относятся иммунные реакции (реакции гиперчувствительности I типа), при которых в организме человека вырабатываются антитела - иммуноглобулины Е. Первый тип гиперчувствительности характеризуется чрезмерной активацией тучных клеток (мастоцитов) и базофилов иммуноглобулинами Е (IgE), переходящей в общий воспалительный ответ, который может привести к различным симптомам: от доброкачественных (насморк, зуд) до опасных для жизни (анафилактический шок, отёк Квинке). Основное различие реакции гиперчувствительности I типа от нормального иммунного ответа на аллерген состоит в чрезмерной секреции IgE плазмоцитами. IgE связываются с Fc-рецептором на поверхности мастоцитов и базофилов, участвующих в развитии острого аллергического ответа.

Чувствительность организма развивается во время связывания первично секретированных IgE с рецепторами Fc на поверхности мастоцитов и базофилов. Последующий контакт с тем же специфическим аллергеном приводит к реактивации IgE, дегрануляции чувствительных мастоцитов и базофилов. Гранулы этих клеток выделяют гистамин и другие медиаторы воспаления (цитокины, интерлейкины, лейкотриены и простагландины) в окружающие ткани, вызывая вазодилатацию, секрецию слизи, раздражение нервных окончаний, сокращение гладких мышц в стенках сосудов и внутренних органов. Это проявляется в виде насморка, зуда, одышки, анафилаксии, а также формирования очага воспаления в зоне проникновения аллергена.  Завершается реакция на поздней фазе иммунного ответа миграцией в очаг воспаления различных типов лейкоцитов: нейтрофилов, лимфоцитов, эозинофилов и макрофагов, которые постепенно замещают повреждённые ткани соединительной тканью. Обычно фаза позднего иммунного ответа развивается спустя 4-6 часов после первичной реакции и может продлиться 1-2 дня.

Развитие аллергической реакции

В течении специфических аллергических реакций различают три стадии:
I стадию — иммунологическую
II стадию — патохимическую, или образования медиаторов;
III стадию — патофизиологическую, или стадию клинического проявления повреждения.
В I стадии отмечается повышенная чувствительность к впервые попавшему в организм аллергену — сенсибилизация. Происходит это в результате выработки антител, образующихся в ответ на введение только данного аллергена, или появления лимфоцитов, способных взаимодействовать с данным аллергеном.
Если к моменту их возникновения аллерген удален из организма, никаких болезненных проявлений не наблюдается. При повторном воздействии на уже сенсибилизированный к нему организм аллерген соединяется с образовавшимися антителами или лимфоцитами. С этого момента начинается II стадия — происходит ряд биохимических процессов с выделением гистамина и других медиаторов. Если количество медиаторов и их соотношение оказываются неоптимальными, то это приводит к повреждению клеток, тканей, органов — развивается III стадия, т. е. собственно клиническое проявления аллергической реакции. 

Наиболее распространенные аллергены

Пыльцевые аллергены. Поллинозы (от pollen - пыльца) характеризуются строгой сезонностью, поражением дыхательных путей, конъюнктивы глаз, реже - кожи. Аллергенность пыльцы зависит от сенсибилизирующих свойств ее собственных частей. В средней полосе России это - ряд деревьев (береза, ольха, орешник и др.), злаковые (тимофеевка, ежа, овсяница), культурные злаки (рожь, пшеница, ячмень и др.), сорные травы (полынь). При постановке кожных тестов с пыльцевыми аллергенами возможны так называемые перекрестные реакции: например, при аллергии на пыльцу березы - на аллергены орешника и ольхи.

Бытовые аллергены. К категории бытовых аллергенов относят домашнюю пыль, в состав которой входят аллергены микроклещей, тараканов и других внутрижилищных насекомых, споры грибов, эпидермис и слюна домашних животных, частицы отделочных материалов и т.д.

Эпидермальные аллергены. Наиболее значимыми источниками эпидермальных аллергенов являются домашние животные - кошки, собаки.

Грибковые аллергены. Аллергия к вдыхаемым грибковым аллергенам жилища (споры плесневых грибов, ржавчинный, головневый, дрожжевой грибы) является причиной респираторных аллергических заболеваний. Концентрация грибковых аэроаллергенов особенно высока в квартирах с высокой влажностью. 

Клеточные механизмы аллергии

Уровни влияния антигистаминных препаратов и мишени их действия связаны с поздней фазой аллергической реакции, которая осуществляется базофилами, тучными клетками и эозинофилами.

Базофилы (базофильные сегментоядерные гранулоциты) живут несколько суток. Гранулы базофилов окрашиваются основными красителями и содержат гепарин и гистамин.

Базофилы секретируют медиаторы – гистамин, гепарин, лейкотриены, простагландины, фактор активации тромбоцитов, фактор анафилаксии, фактор хемотаксиса. Большая часть этих соединений повышает проницаемость сосудов и участвует в воспалении. Выделяя гепарин, базофилы активируют липолиз и уменьшают свертываемость крови.

Базофилы и тучные клетки несут на своей поверхности рецепторы IgE и играют важнейшую роль в аллергических реакциях немедленного типа. Аллергены служат стимулом дегрануляции базофилов. Они перекрестно "сшивают" соседние молекулы IgE, связанные высокоафинными рецепторами для IgE на плазматической мембране базофила.

Секретируемые базофилами медиаторы (гистамин) ответственны за проявления аллергии, но играют положительную роль в антипаразитарном иммунитете. 

Клеточные механизмы аллергии

Тучные клетки — аналоги базофилов крови. Участвуют в адаптивном иммунитете. Рассеяны по соединительной ткани организма, особенно под кожей. Тучные клетки играют важную роль в воспалительных реакциях, в частности, аллергических реакциях, имеют рецепторы для иммуноглобулинов IgE.

Тучные клетки содержат большое количество цитоплазматических гранул, содержащих, как и базофилы, гепарин, гистамин, серотонин, интерлейкины и другие активные вещества, играющие важнейшую роль в аллергических реакциях немедленного типа. Тучные клетки выделяют анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов, вызывающий миграцию эозинофилов в очаг воспаления.

Эозинофилы и их функция

В норме эозинофилы угнетают воспаление. Но при аллергии они начинают вырабатывать медиаторы воспаления – главный основный белок, нейротоксин эозинофилов , катионный белок эозинофилов, лизофосфолипазу.

Гранулы эозинофилов содержат специфичную пероксидазу эозинофилов, катализирующую окисление различных веществ до перекиси водорода.

Выделяемый тучными клетками анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов увеличивает количество рецепторов к компонентам комплемента на поверхности эозинофилов, стимулируя уничтожение эозинофилами простейших и гельминтов.

Механизмы, запускающие аллергические реакции

Первая (начальная) стадия аллергической реакции — иммунологическая - связана с реакцией особых клонов Т-лимфоцитов-хелперов, которые интенсивно изучались в последнее десятилетие.

В ходе иммунного ответа CD4+ Т-клетки дифференцируются в нескольких направлениях, в результате чего, помимо Th1- и Th2-субпопуляций, возникают другие адаптивные субпопуляции Т-хелперов, а также регуляторных Т-лимфоцитов.

Описаны три типа адаптивных субпопуляций CD4+ Т-хелперов, отличных от уже известных Th1- и Th2-субпопуляций, которые, тем не менее, не исчерпывают всего разнообразия Т-хелперов. Они относятся к так называемым регуляторным Т-хелперам, которые специализированы на выработке других цитокинов (CD4+ T-клетки, Th9, Th20, субпопуляция ThH-лимфоцитов (IL-17).

Регуляторные клетки составляют около 3% Т-хелперов, но значение их для развития адаптивного ответа на антиген, в том числе развития аллергической реакции, очень велико.

Под их влиянием при недостаточной активности определенной субпопуляции Т-супрессоров, либо при повышенной активности Th2 хелперов происходит переключение В-лимфоцитов на синтез IgE, что приводит к возникновению сенсибилизации атопического типа.

Дефицит секреторного IgA способствует проникновению через слизистые оболочки дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта аллергенов и развитию аллергических реакций как атопического, так и других типов.

В крови здоровых людей lgE содержится в незначительных количествах — всего 20-120 ед/мл, а в крови аллергиков с атопическими проявлениями этот уровень повышается до нескольких тысяч единиц, в зависимости от длительности и тяжести заболевания. Причем повышение этого иммуноглобулина у таких больных фиксируется как во время приступов, так и между ними.

Типрессин: механизмы действия

Стимулирует пролиферацию CD34+ клеток и их дифференциацию в гранулоциты;
Ингибирует миграцию CD34+ клеток и усиливает адгезию CD34+ клеток к межклеточному матриксу;
Ингибирует миграцию эозинофилов в межклеточный матрикс;
Увеличивает процент гранулоцитов в костном мозге, не влияя на развитие других ростков гемопоэза;
Уменьшает эпидермальную гиперплазию в пораженных участках кожи.

Типрессин: ключевые особенности

Значительно уменьшает гиперплазию эпидермиса у трансгенных мышей с атопическим дерматитом:

ТП снимает воспаление и способствует восстановлению нормального эпидермиса у пациентов с атопическим дерматитом:

                                                   

Типрессин: клеточные мишени

Основной мишенью Типрессина® является популяция костномозговых предшественников  гемопоэза (CD34+ клетки).
Популяция CD34+ клеток составляет от 1 до 5% ядросодержащих клеточных элементов костного мозга.
Антиген CD34 экспрессируется на стволовых кроветворных клетках, ранних кроветворных клетках-предшественниках, эндотелии сосудов, эмбриональных фибробластах, некоторых клетках нервной и мезенхимальной ткани.
На поверхностных мембранах зрелых клеток костного мозга и крови антиген CD34 не обнаруживается.
В настоящее время антиген CD34 признан одним из важнейших маркеров полипотентной гемопоэтической стволовой клетки.

Типрессин усиливает адгезию костномозговых предшественников гемопоэза (CD34+) к фибронектину

* P<0.05; ** P<0.01                      

1 – контроль
2 – SDF (стромальный фактор адгезии)
3 – ТД
4 – SDF + ТД

Типрессин ингибирует миграцию эозинофилов в межклеточный матрикс 

Типрессин снижает уровень гранулоцитов у трансгенных мышей (TG mice) после лечения

                                

                                       

Трансгенные мыши (Tie-2 TG) используемые в качестве модели атопического дерматита имеют повышенное содержание гранулоцитов в селезёнке.
Введение Тимодепрессина значительно снизило содержание гранулоцитов в селезёнке.

Усиление адгезии эозинофилов, дифференцированных из стволовых гемопоэтических клеток человека под действием ТП (100 nM) 

N=4. Caucasians,
non-smokers, no anti-allergy medications

Фармакокинетика

*Биодоступность не менее 90%
*Максимальная концентрация (C max)
 в системном кровотоке через 5 минут, в органах и тканях – через 15 минут,
 в костном мозге и печени С max превышает таковую в крови в 9,5 и 3,45 раза соответственно
 в плазме С max выше в 1,5 раза (т.е. ТП преимущественно накапливается в плазме, а не в форменных элементах крови)

*Метаболизм на 70% в печени
*Выведение

Период полувыведения около 14 часов.
Полностью выводится в течение 24 часов и не накапливается в организме.

 Экскреция с мочой (55-59%), с калом (13-19%)

Средняя концентрация ТП в плазме крови после подкожного, интраназального и перорального введения здоровым добровольцам 

ТП: заключение по результатам исследований

Типрессин не влияет на Т-клетки селезенки и лимфатического узла, В-клетки, тучные клетки, моноциты и макрофаги
Типрессин оказывает влияние на гранулоциты, особенно эозинофилы у мышей с атопическим дерматитом (AT-DERM), и не влияет на нормальных животных
Типрессин обладает способностью уменьшать количество гранулоцитов (эозинофилов) в селезенке и лимфатических узлах и моноцитах в периферической крови трансгенных AT-DERM мышей
Типрессин полностью разрешал или уменьшал гиперплазию эпидермиса у 60% мышей AT-DERM
Наш личный опыт применения Типрессина составляет тысячи проведенных курсов у сотен больных. Уже в 2003 были представлены результаты применения более 600 курсов у 98 пациентов на конгрессе «Человек и лекарство». Отмечался положительный эффект при аутоиммунных процессах в гематологии (76%) при отсутствии токсичности.
Применение тысяч курсов в последующие годы подтвердили эти данные как для аутоиммунных процессов в гематологии, так и в других областях, особенно ярко в дерматологии (атопический дерматит, псориаз).
Типрессин оказался перспективным для разработки схем лечения гипериммунных процессов, в основе которых лежат реакции, осуществляемые лимфоцитами и эозинофилами. 

ПРИМЕНЕНИЕ ТИПРЕССИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ  АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА

Лечение экземы

                 

                                                                                                                    

Российский патент 2017 г.

по МПК A61K38/05 A61P37/08 

Способ лечения и профилактики состояний аллергического спектра