ТИПРЕССИН -
лечение и профилактика заболеваний аллергического спектра

ТИПРЕССИН

лечение и профилактика заболеваний аллергического спектра

Активное вещество
Гамма-D-глутамил-D-триптофана натриевая соль		5,0 г
Вспомогательные вещества
Натрия хлорид	9,0 г
Бензалкония хлорид	0,1 г
1 М раствор натрия гидроксида	до рН 6,0-8,5
Вода очищенная	до 1,0 л

Иммунная система человека - роль в организме

Определение понятия иммунной системы и иммунитета. Иммунная система - совокупность органов и тканей, обеспечивающих иммунитет (клетки, которые осуществляют иммунную защиту организма, коллективно создают иммунную систему, но они не составляют систему в смысле анатомически связанных органов, подобно желудочно-кишечному тракту или сердечно сосудистой системе).

Иммунитет – способность организма защищать генетическую однородность, биологическую индивидуальность.

Основная цель иммунитета - распознать чужеродное и уничтожить (удалить, элиминировать).

Органы иммунной системы

Органы иммунной системы человека

Первичные (центральные) и вторичные (периферические) органы иммунной системы

• В центральных органах иммунной системы (тимусе и костном мозге) происходит зарождение всех клеток (костный мозг) и aнтигеннезависимая дифференцировка (или иммунопоэз, или кoммиттмент) (тимус и костный мозг). Все защитные и другие эффекторные процессы протекают во вторичных органах иммунной системы: селезёнке, лимфатических узлах, мукозо-ассоциированной лимфоидной системе (MAЛT) и коже. Третичные лимфоидные органы формируются в самых разных тканях, где имеется хроническое воспаление и постоянная антигенная стимуляция. Здесь возникают новые лимфатические и кровеносные сосуды и образуются лимфоидные скопления. Это наблюдается при таких патологиях как хронические инфекции, лимфатический отёк, аутоиммунные, аутовоспалительные болезни, рак и др. Таким образом, образование третичных лимфоидных органов является патологическим явлением.
• Костный мозг (bone marrow) является «материнским домом» для всех клеток и «университетом» для дифференцирующихся B-лимфоцитов.
• Тимус (thymus) или вилочковая железа пpедставляет собой «иммунологическое правительство», которое координирует всю иммунную систему, и является «университетом» для дифференцирующихся T-лимфоцитов. Все лимфоциты, которые имеют αβ-тип TCR (Т-клеточного рецептора), а их подавляющее большинство, проходят дифференцировку именно в тимусе.

Иммунная система (специализация лимфоцитов)

Т-лимфоциты

В-лимфоциты

В основе патогенеза аллергии – нарушение баланса Т-хелперов и Т-супрессоров. Превалирование Т-хелперов приводит к избыточной продукции плазматических клеток и высвобождению из них медиаторов аллергического воспаления.

Аллергия, иммунологические механизмы возникновения реакции

• АЛЛЕРГИЯ (allergia; греч. allos другой + ergon действие) — повышенная чувствительность организма к воздействию некоторых факторов окружающей среды (химических веществ, микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, пищевых продуктов и др.), называемых аллергенами. Аллергия – это реакция гиперчувствительности, запускаемая иммунологическими механизмами.
• Аллергия может быть антитело- или клеточно-опосредованной. У большинства пациентов антитело, типично отвечающее за аллергическую реакцию, принадлежит к IgE-изотипу, и про этих пациентов можно сказать, что они страдают от IgE-опосредованной аллергии или атопии.
• Выявлено более 20 генов-кандидатов, вызывающих возникновение гиперчувствительности атопического типа. С практической точки зрения, важен факт, что гены, определяющие бронхиальную гиперреактивность и механизмы атопических реакций различны, следовательно, даже тяжелое течение атопического дерматита (АД) не всегда приводит к развитию бронхиальной астмы (БА). Отмечают также, что существуют отдельные гены-кандидаты, ответственные только за назальные симптомы при аллергическом рините (АР).
• Возникновение аллергии в первую очередь связано с нарушением баланса между T-хелперами и Т-супрессорами. 

Аллергические болезни. Тип 1. Атопии.

Развитие аллергической реакции

В течении специфических аллергических реакций различают три стадии:

• I стадию — иммунологическую;
• II стадию — патохимическую, или образования медиаторов;
• III стадию — патофизиологическую, или стадию клинического проявления повреждения.

В I стадии отмечается повышенная чувствительность к впервые попавшему в организм аллергену — сенсибилизация. Происходит это в результате выработки антител, образующихся в ответ на введение только данного аллергена, или появления лимфоцитов, способных взаимодействовать с данным аллергеном. Если к моменту их возникновения аллерген удален из организма, никаких болезненных проявлений не наблюдается. При повторном воздействии на уже сенсибилизированный к нему организм аллерген соединяется с образовавшимися антителами или лимфоцитами. С этого момента начинается II стадия — происходит ряд биохимических процессов с выделением гистамина и других медиаторов. Если количество медиаторов и их соотношение оказываются неоптимальными, то это приводит к повреждению клеток, тканей, органов — развивается III стадия, т. е. собственно клиническое проявления аллергической реакции. 

Наиболее распространенные аллергены

Пыльцевые аллергены. Поллинозы (от pollen - пыльца) характеризуются строгой сезонностью, поражением дыхательных путей, конъюнктивы глаз, реже - кожи. Аллергенность пыльцы зависит от сенсибилизирующих свойств ее собственных частей. В средней полосе России это - ряд деревьев (береза, ольха, орешник и др.), злаковые (тимофеевка, ежа, овсяница), культурные злаки (рожь, пшеница, ячмень и др.), сорные травы (полынь). При постановке кожных тестов с пыльцевыми аллергенами возможны так называемые перекрестные реакции: например, при аллергии на пыльцу березы - на аллергены орешника и ольхи.

Бытовые аллергены. К категории бытовых аллергенов относят домашнюю пыль, в состав которой входят аллергены микроклещей, тараканов и других внутрижилищных насекомых, споры грибов, эпидермис и слюна домашних животных, частицы отделочных материалов и т.д.

Эпидермальные аллергены. Наиболее значимыми источниками эпидермальных аллергенов являются домашние животные - кошки, собаки.

Грибковые аллергены. Аллергия к вдыхаемым грибковым аллергенам жилища (споры плесневых грибов, ржавчинный, головневый, дрожжевой грибы) является причиной респираторных аллергических заболеваний. Концентрация грибковых аэроаллергенов особенно высока в квартирах с высокой влажностью. 

Атопический марш – единство и последовательность клинических проявлений аллергии

Атопический марш — это процесс последовательного развития аллергических заболеваний у детей в зависимости от их возраста. Он включает три этапа: атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма.
С точки зрения иммунологии характерная черта атопического марша — высокая концентрация в кровяной сыворотке общего иммуноглобулина Е (IgE). Норма может увеличиваться в тысячи раз. Также наблюдается повышенный уровень специфических IgE-антител к разнообразным аллергенам.
Существует две гипотезы развития атопического марша:
1.Гигиеническая гипотеза. Атопические болезни — результат пониженной микробной экспозиции в раннем детском возрасте. Недостаток микробных продуктов смещает иммунную систему в сторону ТН2-ответа после экспозиции с аэроаллергенами.
2.Нарушение кожного барьера. Пусковым механизмом развития атопического марша является нарушение кожного барьера. Нарушенный кожный барьер — место для сенсибилизации к антигенам и колонизации бактериальных суперантигенов.

Последовательность проявлений единой клинической картины атопического марша:

Эпидемиология аллергического ринита

Аллергический ринит (АР) является наиболее распространенным атопическим заболеванием, характеризующимся такими симптомами, как ринорея, приступы чихания, заложенность носа и зуд (Naclerio R.M., 1991). Указанные симптомы снижают качество жизни пациентов, оказывают влияние на повседневную активность, а также снижают качество сна и продуктивность работы.

По данным Европейского исследования по респираторному здоровью (European Community Respiratory Health Survey), включавшего 140 тыс. добровольцев из 22 стран, распространенность АР составляет ≈21% (Janson C. et al., 2001). Причем доля пациентов с недиагностированным АР колеблется в пределах 25–60% (Bauchau V., Durham S.R., 2024).

Наиболее распространенными аллергенами являются пыльца трав (52%), домашняя пыль (49%), пыльца деревьев (33%), пыльца сорных растений (27%), кожа и шерсть животных (26%), споры плесневых грибов (10%).

Недостаточный контроль АР, помимо нарушений сна, повышенной дневной усталости, нарушений обучения, снижения общего когнитивного функционирования, может привести к развитию таких патологических состояний, как острый и хронический синусит, средний отит, апноэ во сне и обострению уже имеющихся заболеваний (Settipane R.A., 2023).

• Больные аллергическим ринитом (АР) составляют 23–30 % населения Западной Европы и 12–30 % населения США.
• Согласно окончательным результатам III фазы программы ISAAC, опубликованным в 2019 г. и включавшим более 1 млн детей в возрасте 6–14 лет из всех регионов земного шара, средняя встречаемость симптомов АРК у детей 13–14 лет составила 31,7 %.
• В различных регионах России, распространенность аллергических заболеваний колеблется от 3,3 до 35 % и в среднем составляет 16,5 %.
• Наивысшая заболеваемость поллинозом отмечается в Северо-Кавказском и Поволжском регионах, на Урале и в Сибири, где в некоторых городах эта форма ринита составляет до 80 % всех аллергических болезней. Высокая распространенность сезонного АРК отмечена в Краснодарском и Ставропольском краях, где большинство случаев связано с аллергией к сорному растению амброзии. Высокие цифры распространенности АРК дало исследование, проведенное в Новосибирске. Оно показало, что в условиях крупного промышленного города симптомы АРК отмечали 33,6 % анкетированных детей и подростков.
• Долгосрочные наблюдения в Германии и Швеции показали, что распространенность аллергических заболеваний удваивается каждые 10 лет.

На распространенность АР оказывают влияние региональные особенности, такие как климато-географические (изменчивость температуры, влажность воздуха, растительность) и социальные характеристики региона.
Согласно данным статистических отчетов, высокая распространенность АР определяется у населения, проживающего в областях с высокоразвитой промышленностью, при этом в экологически неблагополучных районах эти цифры достигают 30 и более процентов.
Течение АР отличается высоким индексом коморбидности: Результаты обследования детей с АР свидетельствуют о том, что у 70% из них обнаруживаются воспалительные изменения слизистой оболочки околоносовых пазух (ОНП), у 30—40% — аденоиды, у 30% — рецидивирующий экссудативный средний отит, у 10% — поражение гортани.
Средний возраст дебюта АР составляет 10 лет, а наибольшее число случаев регистрируется в возрасте между 13 и 19 годами. Распространенность аллергического ринита различается в разных странах и между регионами внутри одной страны. Заболеваемость АР. в европейских странах составляет 20—30%: в Великобритании — около 30%, в Швеции — около 28%, в России — 25—38%; в Южной Африке этот показатель достигает 17%, в США — 20%; в Новой Зеландии и Австралии — около 40%. 

Крюков А.И., Бондарева Г.П., Тхао Н. Распространенность и этиология аллергического ринита в условиях Северного Вьетнама. Российская ринология. 2019;27(1):15-18.https://doi.org/10.17116/rosrino20192701115

Ступенчатый подход к терапии АР

Антигистаминные препараты

Топические стероиды

Топические интраназальные кортикостероиды

Бесконтрольное применение интраназальных кортикостероидов, часто отмечаемое среди пациентов с АР, ассоциировано с рядом неблагоприятных эффектов.
Специальная комиссия Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology), а также Американского колледжа аллергии, астмы и иммунологии (American College of Allergy, Asthma and Immunology) провела обзор литературы с целью оценки частоты и тяжести побочных эффектов, связанных с применением интраназальных кортикостероидов. Литературный поиск сфокусировали на 5 основных областях: влияние на рост, состояние костной ткани, активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, глазные и локальные эффекты.
Результаты показали повышенный риск резорбции кости, остановки роста и повышение внутриглазного давления.
Комиссия пришла к выводу, что данную группу препаратов следует применять только по назначению врача, отпускать по рецепту, а пациента необходимо информировать о возможных побочных эффектах (Bielory L. et al., 2006).

Сравнительная характеристика лекарственных средств для лечения риноконъюнктивита по эффективности воздействия на различные симптомы

Красный костный мозг – мишень Типрессина

γ-D-глутамил-D-триптофан (Типрессин ®)

Подходы к пониманию механизма действия

1	2	3	4
Стимулирует пролиферацию CD34+ клеток и их дифференциацию в гранулоциты	Ингибирует миграцию CD34+ и усиливает адгезию CD34+клеток к межклеточному матриксу	Увеличивает процент гранулоцитов в костном мозге, не влияя на развитие других ростков гемопоэза	Уменьшает эпидермальную гиперплазию в пораженных участках кожи

Deigin VI, Vinogradova JE, Vinogradov DL, Krasilshchikova MS, Ivanov VT. ThymodepressinUnforeseen Immunosuppressor. Molecules. 2021 Oct 29;26(21):6550. doi: 10.3390/molecules26216550. PMID: 34770959; PMCID: PMC8588242.

Показания к применению

как в монотерапии, так и в комплексном лечении и профилактике рецидивов:

Уникальное торговое преимущество

В сравнительном клиническом исследовании против комбинации Кларитин + Кромогексал + Аллергодил (16 дней лечебная схема + 30 дней наблюдение) Типрессин показал равную эффективность в купировании симптомов + наличие профилактического эффекта в отношении следующих обострений + значительное улучшение качества жизни (носовое дыхание, ночной сон) – первый в классе препарат патогенетической терапии!

Регистрационное клиническое исследование 3 фаза

Открытое сравнительное многоцентровое проспективное рандомизированное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом.

Критерии включения

1. Пациенты обоих полов в возрасте 18-65 лет;
2. Наличие добровольно подписанного Информированного согласия
3. Подтвержденный диагноз «Круглогодичный аллергический риноконъюнктивит средней степени тяжести» в анамнезе на момент скрининга
4. Документально подтверждённые положительные кожные пробы или анализы крови на аллергены (бытовые, эпидермальные, грибковые и пыльцевые) должны быть выполнены в течение 12 месяцев до включения в исследование;
5. Наличие симптомов со стороны глаз: сумма баллов при оценке по шкале TNNSS не менее 2 баллов;
6. Наличие симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита (ринорея, чихание, заложенность носа, зуд в носу): сумма баллов при оценке по шкале TNSS не менее 6 баллов, при этом оценка заложенности носа – не менее 2 баллов;
7. Продолжительность 2-х и более симптомов более 4-х дней в неделю или более 4-х недель в году в течение 2-х лет до визита скрининга;
8. Способность пациента к адекватному сотрудничеству;
9. Отрицательный тест на беременность;
10. Добровольцы должны быть согласны использовать двойные барьерные методы контрацепции на протяжении всего исследования и до его окончания, а также в течение 2-х месяцев после завершения исследования

Дизайн исследования

72 пациента, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом:

1 группа (основная)  36 пациентов, которым был назначен исследуемый препарат Тимодепрессин, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза:  - интраназально, в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (1-й курс),  - далее – перерыв 2 дня,  - далее – в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (2-й курс)

2 группа (сравнения)  36 пациентов, которым были назначены препараты стандартной терапии:  - Кларитин®, таблетки 10 мг, (по 1 таблетке в течение 16 дней),  - Кромогексал®, спрей назальный дозированный, (по 1 дозе 4 раза в день в течение 16 дней),  - Аллергодил®, (по 1 капле в каждый глаз 2 раза в течение 16 дней)

Дизайн исследования ТП в лечении круглогодичного Ринита

Первичная конечная точка	Эффективность в первичной точке
Выраженность назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением	Анализ выраженности назальных симптомов, оцененной пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением показал статистически значимое превосходство группы исследуемого препарата перед группой сравнения (p-value = 0.0324)
Вторичные конечные точки	Эффективность во вторичных точках
Динамика выраженности назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов, оцененная пациентом по 4-балльным рейтинговым шкалам rTNSS и iTNSS в каждый день применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным уровнем Выраженность неназальных (зуд/чувство жжения в области глаз, слезотечение, покраснение глаз, зуд в области ушей или неба) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале TNNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным значением Улучшение субъективного состояния пациента по опроснику качества жизни для пациента, страдающего риноконъюнктивитом Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (miniRQLQ) через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением Отсутствие рецидива симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита в течение 30 дней после прекращения терапии, оцененное по шкале rTNSS	При анализе усредненных показателей по всем параметрам каждой из шкал для основной группы и группы сравнения на этапе скрининга не было выявлено достоверных отличий между группами При анализе дневников пациентов выявлено значимое различие по показателю «ринорея» как шкалы iTNSS (p-value = 0.01401) так и шкалы rTNSS (p-value = 0.00275) и по показателю «зуд в носу» по шкале rTNSS (p-value = 0.01547) – пациенты из основной группы оценивали данный показатель как менее выраженный, чем пациенты из группы сравнения Усредненные показатели по шкале MiniRQLQ в основной группе были незначительно ниже, чем в группе сравнения В ходе терапии были выявлены значимые различия (p-value = 0.02557) по показателю «сон» – пациенты основной группы оценивали качество сна выше. Анализ дневников показал, что в течение всего периода наблюдения по окончании терапии (30 суток) среди пациентов группы сравнения чаще отмечались проявления неназальных симптомов, а также требовались дополнительные препараты

Российский патент

Позиционирование Типрессина

• Препарат, модифицирующий течение болезни. Не просто уменьшение выраженности симптомов, но и обратимое удерживание системного выхода в кровеносное русло, миграции в ткани клеток, реализующих общее аллергическое воспаление.
• Сочетание лечебного и профилактического действия (предотвращение очередного обострения клинических проявлений аллергии вследствие снижения общей аллергической готовности организма).
• Простая самодиагностика обострения заболеваний аллергического спектра на фоне хронического течения заболевания. Очевидные критерии эффективности проводимой терапии.
• Удобство применения в лекформе спрей назальный 2 раза в день.
• Возможность применения как в монотерапии, так и в составе комбинации с топическими средствами для достижения как быстрого, так и длительного эффекта. Комбинация с топическими средствами позволяет применять их короткими курсами, что практически исключает возникновение типичных для таких средств нежелательных побочных эффектов.