Типрессин – контроль над аллергическим воспалением

Медико-социальное значение

У двух третей пациентов, страдающих АР, по крайней мере, один симптом болезни был настолько выражен, что нарушал сон, мыслительные способности, аллергического ринита – депрессия работоспособность, успеваемость в школе, психологический баланс и качество жизни в целом1

В исследовании, проведенном во Франции, 44% пациентов, страдающих АР, отмечали, что не чувствуют себя отдохнувшими после ночного сна. Эти пациенты были более склонны к депрессии2

33% пациентов жаловалась на повышенную раздражительность, а 12% людей, болеющих как персистирующим (круглогодичным), так и интермиттирующим (сезонным) АР страдали депрессий3

1. Valovirta E, Myrseth SE, Palkonen, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008, 8:1-9.
2. Leger D et alArch Intern Med 2006, 166:1744-1748.
3. Canonica GW et al. Allergy 2007, 62:17-25.

Мультиморбидность аллергического ринита у подростков и взрослых
(отчет рабочей группы EAACI) 1

Бронхиальная астма Конъюнктивит Атопический дерматит Пищевая аллергия Эозинофильный эзофагит Риносинусит Экссудативный средний отит/нарушение слуха Обструктивное апноэ и проблемы со сном

Аденоидная гипертрофия Нарушение обоняния Ларингит, кашель и проблемы с голосом Гипертрофия носовых раковин ГЭРБ Чувство усталости и нарушения в обучении

Фенотип тяжелого неконтролируемого АР

• Тяжелый неконтролируемый АР встречается у 6,7-10% пациентов с АР
• Постоянные симптомы, влияющие на качество жизни
• Характеризуется выраженной активностью IgEопосредованного воспаления в слизистой оболочке ВДП
• Отсутствие эффекта от проводимой терапии 3 ступени

Причины развития тяжелого АР

Неадекватная терапия Фитотерапия Физиотерапия Неадекватная базисная терапия Невыполнение рекомендаций, например, длительное использование деконгестантов Седативные Н1 блокаторы

Необоснованное хирургическое лечение Самолечение Иммуностимуляторы Антибиотики Невыполнение рекомендаций по элиминации аллергенов Стероидофобия  Неправильная техника применения топических препаратов

Исследования показывают, что до 60 % пациентов с АР «очень заинтересованы» в поиске нового лекарства, а 25 % пробуют разные препараты, чтобы найти индивидуально эффективный.

Marple BF, Fornadley JA, Patel AA, Fineman SM, Fromer L, Krouse JH, et al. Keys to successful management of patients with allergic rhinitis: focus on patient confidence, compliance, and satisfaction. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;136: S107–24.; Bachert, C., Bousquet, J. & Hellings, P. Rapid onset of action and reduced nasal hyperreactivity: new targets in allergic rhinitis management. Clin Transl Allergy 8, 25 (2018). https://doi.org/10.1186/s13601-018-0210-2

Bousquet J., Bachert C., Canonica GW, Cassale TB et al. Extended Global Allergy and Asthma European Network, WAO and Allergic Rhinitis and its impact on asthma Groupe. Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD) J Allergy Clin Immunol 2009 124(3):428-33

Bousquet J, et al. Allergy. 2008; 63 (Suppl 86):8–160. (ARIA Guideline)., Roberts G, et al. Allergy. 2013;68:1102–16.

Контроль симптомов АР в самоотчёте пациентов.
Контроль симптомов аллергического ринита в худший месяц

61% пациентов отметили, что в самый тяжёлый месяц прошлого года их симптомы контролировались лишь отчасти или были плохо/не контролировались вовсе.

Keith, P.K., Desrosiers, M., Laister, T. et al. The burden of allergic rhinitis (AR) in Canada: perspectives of physicians and patients. All Asth Clin Immun 8, 7 (2012). https://doi.org/10.1186/1710-1492-8-7

Топические интраназальные кортикостероиды(ИКС)

Бесконтрольное применение интраназальных кортикостероидов, часто отмечаемое среди пациентов с АР и НП (полипы), ассоциировано с рядом неблагоприятных эффектов.

Специальная комиссия Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology), а также Американского колледжа аллергии, астмы и иммунологии (American College of Allergy, Asthma and Immunology) провела обзор литературы с целью оценки частоты и тяжести побочных эффектов, связанных с применением интраназальных кортикостероидов. Литературный поиск сфокусировали на 5 основных областях: влияние на рост, состояние костной ткани, активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, глазные и локальные эффекты.

Результаты показали повышенный риск резорбции кости, остановки роста и повышение внутриглазного давления.

Комиссия пришла к выводу, что данную группу препаратов следует применять только по назначению врача, отпускать по рецепту, а пациента необходимо информировать о возможных побочных эффектах (Bielory L. et al., 2006).

Большинство врачей (85%) сообщили, что ИКС обычно облегчают большинство или все симптомы аллергии. В отличие от восприятия врачей, 35% пациентов сообщили, что их текущие ИКС облегчают только некоторые симптомы аллергии или не облегчают их вовсе (Keith, P.K., et all (2012)).

Иммунотерапия

Антиген специфическая иммунотерапия, подразумевает серию контактов со специфическим аллергеном (подкожное, сублингвальное введение) после предшествующего определения сенситивности к нему для повышения порога возникновения симптомов АР. Однако в связи с потенциально угрожающими жизни побочными эффектами специфическую иммунотерапию следует проводить с особой осторожностью и только в тех случаях, когда контроля заболевания не удалось достичь другими способами (Naclerio R.M., 1991).

На сегодняшний день этот подход активно развивается в сторону поиска новых технологий для минимизации системных побочных реакций, поскольку иммунотерапия остается единственным видом лечения, модифицирующим течение аллергических заболеваний (Brehler R. et al., 2013).

• Популяция cd34+ клеток составляет от 1 до 5% ядросодержащих клеточных элементов костного мозга.

• Антиген cd34 экспрессируется на стволовых кроветворных клетках, ранних кроветворных клетках-предшественниках, эндотелии сосудов, эмбриональных фибробластах, некоторых клетках нервной и мезенхимальной ткани.

• На поверхностных мембранах зрелых клеток костного мозга и крови антиген cd34 не обнаруживается.

• В настоящее время антиген cd34 признан одним из важнейших маркёров полипотентной гемопоэтической стволовой клетки.

ТИПРЕССИН

• Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессивное средство
• РУ ЛСР -001836/08, бессрочное, Rx
• Спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза – 10 мл/80 доз
• Применяется у взрослых и детей с 2 -х летнего возраста как в монотерапии, так и в комплексном лечении и профилактике рецидивов: круглогодичный аллергический риноконъюнктивит у взрослых, атопический дерматит и экзема у взрослых и детей с 2 -х лет

γ-D-глутамил-D-триптофан (Типрессин ®)

Подходы к пониманию механизма действия

1	2	3	4
Стимулирует пролиферацию CD34+ клеток и их дифференциацию в гранулоциты	Ингибирует миграцию CD34+ и усиливает адгезию CD34+клеток к межклеточному матриксу	Увеличивает процент гранулоцитов в костном мозге, не влияя на развитие других ростков гемопоэза	Уменьшает эпидермальную гиперплазию в пораженных участках кожи

Deigin VI, Vinogradova JE, Vinogradov DL, Krasilshchikova MS, Ivanov VT. ThymodepressinUnforeseen Immunosuppressor. Molecules. 2021 Oct 29;26(21):6550. doi: 10.3390/molecules26216550. PMID: 34770959; PMCID: PMC8588242.

Сравнение методов введения Типрессина: биодоступность спрея сравнима с инъекциями

Биодоступность не менее 90%.
Максимальная концентрация (Cmax) в системном кровотоке через 5 минут, в органах и тканях – через 15 минут.
В костном мозге и печени Cmax превышает таковую в крови в 9,5 и 3,45 раза соответственно.
В плазме Cmax выше в 1,5 раза (т.е. ТД преимущественно накапливается в плазме, а не в форменных элементах крови).
Метаболизм на 70% в печени.
Период полувыведения около 14 ч.
Полностью выводится в течение 24 ч и не накапливается в организме.
Экскреция с мочой (55-59%), с калом (13-19%).

Результаты исследования биоптатов пациентов

Подавление воспаления и восстановление нормального эпидермиса после 28 дней применения γ-D-глутамил-D-триптофан

Применение Типрессина при лечении атопического дерматита

Лечение экземы

Дизайн исследования ТП в лечении круглогодичного Ринита

Первичная конечная точка	Эффективность в первичной точке
Выраженность назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением	Анализ выраженности назальных симптомов, оцененной пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением показал статистически значимое превосходство группы исследуемого препарата перед группой сравнения (p-value = 0.0324)
Вторичные конечные точки	Эффективность во вторичных точках
Динамика выраженности назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов, оцененная пациентом по 4-балльным рейтинговым шкалам rTNSS и iTNSS в каждый день применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным уровнем Выраженность неназальных (зуд/чувство жжения в области глаз, слезотечение, покраснение глаз, зуд в области ушей или неба) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале TNNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным значением Улучшение субъективного состояния пациента по опроснику качества жизни для пациента, страдающего риноконъюнктивитом Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (miniRQLQ) через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением Отсутствие рецидива симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита в течение 30 дней после прекращения терапии, оцененное по шкале rTNSS	При анализе усредненных показателей по всем параметрам каждой из шкал для основной группы и группы сравнения на этапе скрининга не было выявлено достоверных отличий между группами При анализе дневников пациентов выявлено значимое различие по показателю «ринорея» как шкалы iTNSS (p-value = 0.01401) так и шкалы rTNSS (p-value = 0.00275) и по показателю «зуд в носу» по шкале rTNSS (p-value = 0.01547) – пациенты из основной группы оценивали данный показатель как менее выраженный, чем пациенты из группы сравнения Усредненные показатели по шкале MiniRQLQ в основной группе были незначительно ниже, чем в группе сравнения В ходе терапии были выявлены значимые различия (p-value = 0.02557) по показателю «сон» – пациенты основной группы оценивали качество сна выше. Анализ дневников показал, что в течение всего периода наблюдения по окончании терапии (30 суток) среди пациентов группы сравнения чаще отмечались проявления неназальных симптомов, а также требовались дополнительные препараты

Позиционирование Типрессина

• Препарат, модифицирующий течение болезни. Не просто уменьшение выраженности симптомов, но и обратимое удерживание системного выхода в кровеносное русло, миграции в ткани клеток, реализующих общее аллергическое воспаление.
• Сочетание лечебного и профилактического действия (предотвращение очередного обострения клинических проявлений аллергии вследствие снижения общей аллергической готовности организма).
• Простая самодиагностика обострения заболеваний аллергического спектра на фоне хронического течения заболевания. Очевидные критерии эффективности проводимой терапии.
• Удобство применения в лекформе спрей назальный 2 раза в день.
• Возможность применения как в монотерапии, так и в составе комбинации с топическими средствами для достижения как быстрого, так и длительного эффекта. Комбинация с топическими средствами позволяет применять их короткими курсами, что практически исключает возникновение типичных для таких средств нежелательных побочных эффектов.